治疗线粒体功能障碍的方法和制剂技术

提供了被配置为治疗原发性和继发性线粒体功能障碍的治疗方法和药物制剂。所述方法和治疗使用AMPK的激动剂。所述激动剂激活AMPK以激活ATP产生途径并抑制ATP消耗途径，从而允许减轻与线粒体功能障碍相关的症状。减轻与线粒体功能障碍相关的症状。减轻与线粒体功能障碍相关的症状。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗线粒体功能障碍的方法和制剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2018年12月31日提交的授予Moore等人的名称为“Methods and Formulations to Treat Mitochondrial Dysfunction”的美国临时申请序列号62/786,970的优先权；该临时申请的公开内容全文以引用方式并入本文。


[0003]本专利技术涉及治疗原发性和继发性线粒体功能障碍的治疗方法和药物制剂。

技术介绍

[0004]先前研究的候选药物是常规的AMP依赖性AMPK激活剂，其作用机制需要通过RC抑制(例如，二甲双胍、白藜芦醇)或转化为AMP模拟物(例如，AICAR)来引起AMP升高。涉及RC抑制的间接机制不适用于潜在的线粒体功能障碍的情况，而AMPK的AMP依赖型激活导致其他AMP调节的酶的激活，从而实现复合多效性。此外，先前的研究已确定直接的、非AMP依赖性AMPK激动剂用于治疗糖尿病、肥胖症和代谢综合征的目的。
[0005]原发性线粒体疾病是一组在临床上具有异质性的病症，其通常是进行性、多系统性的，并且与儿童的高死亡率相关。它们是由线粒体呼吸链(RC)的遗传性缺陷引起的，从而导致活性氧和氮物质(ROS和RNS)的产量增加，以及总能量产量不足。这些导致的代谢失衡会导致细胞损伤，并最终导致细胞死亡。
[0006]目前尚无针对原发性线粒体疾病的治愈性治疗。仅支持性治疗可用，并涉及治疗特定症状(例如，糖尿病、心脏病和下垂症)和由维生素辅因子和抗氧化剂组成的“线粒体混合物”。不幸的是，元分析表明，可用的支持性干预缺乏功效，突显了对新型治疗的需求(参见例如，Pfeffer等人，Cochrane Database Sys Rev.，2012年4月18；4；Chinnery等人，2006，Cochrane Database Sys Rev.，2006年1月25日；(1)；所述文献的公开内容全文以引用方式并入本文)。
[0007]继发性线粒体疾病也表现出线粒体功能障碍，但与原发性线粒体疾病不同，它不是由与线粒体呼吸链相关的基因引起的。继发性线粒体疾病诸如帕金森氏病或阿尔茨海默病是由于由间接破坏线粒体的其他疾病、疾患或环境因素引起的获得性线粒体异常所致。因此，针对原发性线粒体疾病确定的任何治疗都有望同样有益于与继发性线粒体功能障碍相关的病症和疾患，包括神经变性病症、神经肌肉病症和肌肉萎缩病症。

技术实现思路

[0008]本文公开了根据本专利技术的实施方案的治疗线粒体功能障碍的方法和制剂。
[0009]在一个实施方案中，一种治疗患有线粒体功能障碍的患者的方法包括识别个体的线粒体功能障碍并将AMPK激动剂提供给该个体。
[0010]在另一个实施方案中，线粒体功能障碍是原发性线粒体功能障碍。
[0011]在另一个实施方案中，原发性线粒体功能障碍选自由以下项组成的组：常染色体
显性视神经萎缩(ADOA)、阿尔佩斯
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胡滕洛赫尔综合征(nDNA缺陷)、共济失调神经病变综合征(nDNA缺陷)、巴斯综合征/致死性婴儿心肌病(LIC)、辅酶Q缺乏症、复合体I、复合体II、复合体III、复合体IV和复合体V缺乏症(单一缺乏症或缺乏症的任何组合)、慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)、糖尿病和耳聋、卡恩斯
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塞尔综合征(mtDNA缺陷)、伴脑干和脊髓受累及乳酸升高的脑白质病(LBSL
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脑白质营养不良)、莱氏综合征(mtDNA和nDNA缺陷)、莱伯氏遗传性视神经病变(LHON)、拉夫特病、线粒体肌病、脑病、乳酸酸中毒和卒中综合征(MELAS)(mtDNA缺陷)、线粒体烯酰辅酶A还原酶蛋白相关神经变性(MEPAN)、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(MERRF)、线粒体隐性共济失调综合征(MIRAS)、mtDNA缺失综合征、mtDNA耗竭综合征、mtDNA维持病症、mtDNA/RNA翻译缺陷、线粒体tRNA合成酶缺乏症、线粒体肌病、线粒体神经胃肠型脑病综合征(MNGIE)、神经源性肌无力、共济失调和色素性视网膜炎(NARP)、皮尔森综合征、丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症(PDCD/PDH)、DNA聚合酶γ缺乏症(POLG)、丙酮酸羧化酶缺乏症和胸苷激酶2缺乏症(TK2)。
[0012]在另一个实施方案中，线粒体功能障碍是继发性线粒体功能障碍。
[0013]在另一个实施方案中，继发性线粒体功能障碍选自由以下项组成的组：肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、阿尔茨海默病(AD)和其他痴呆症、弗里德希共济失调(FA)、亨廷顿氏病(HD)、运动神经元病(MND)、N
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聚糖酶缺乏症(NGLY1)、有机酸血症、帕金森氏病(PD)和PD相关病症、朊病毒病、脊髓性肌肉萎缩症(SMA)、脊髓小脑性共济失调(SCA)、贝克型肌营养不良、先天性肌营养不良、杜兴型肌营养不良、埃默里
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德雷弗斯肌营养不良、面肩胛肱型肌营养不良、肌强直性营养不良、眼咽型肌营养不良、夏柯
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马利
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杜斯氏病、先天性肌病、远端肌病、内分泌性肌病(甲状腺功能亢进性肌病、甲状腺功能减退性肌病)、巨轴索神经病、遗传性痉挛性截瘫、炎性肌病(皮肌炎、包涵体肌炎、多肌炎)、代谢性肌病、神经肌肉接头疾病、自闭症、癌症、糖尿病、代谢综合征、慢性疲劳综合征、炎性病症、关节炎和衰老。
[0014]在另一个实施方案中，AMPK激动剂是直接AMPK激动剂。
[0015]再次，在另一个实施方案中，直接AMPK激动剂选自由以下项组成的组：PT1、ETC
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1002、水杨酸盐、C991、C13、D561
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0775、MT 63
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78、A
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769662、ZLN024、C24、MK
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8722、PF
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739和PF
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06409577。
[0016]再次，在另一个实施方案中，AMPK激动剂是AMP依赖性激动剂。
[0017]在另一个实施方案中，AMP依赖性激动剂选自由二甲双胍、白藜芦醇和AICAR组成的组。
[0018]在另一个实施方案中，AMPK激动剂以药物制剂的形式提供。
[0019]在又一个实施方案中，药物制剂包含AMPK激动剂以及由粘结剂、润滑剂、缓冲剂和包衣组成的组中的至少一者。
[0020]在又一个实施方案中，提供步骤包括向个体口服施用AMPK激动剂。
[0021]再次，在另一个实施方案中，提供步骤包括每天施用AMPK激动剂，持续至少一周。
[0022]再次，在另一个实施方案中，该方法还包括评估AMPK激动剂在个体中的功效。
[0023]在另一个实施方案中，提供步骤通过由以下项组成的组中的至少一种施用AMPK激动剂来完成：口服施用、皮下施用、静脉内施用、腹膜内施用、鼻内施用、皮肤施用和吸入。
[0024]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗患有线粒体功能障碍的患者的方法，其包括：识别个体的线粒体功能障碍；并且向所述个体提供AMPK激动剂。2.如权利要求1所述的方法，其中所述线粒体功能障碍是原发性线粒体功能障碍。3.如权利要求2所述的方法，其中所述原发性线粒体功能障碍选自由以下项组成的组：常染色体显性视神经萎缩(ADOA)、阿尔佩斯
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胡滕洛赫尔综合征(nDNA缺陷)、共济失调神经病变综合征(nDNA缺陷)、巴斯综合征/致死性婴儿心肌病(LIC)、辅酶Q缺乏症、复合体I、复合体II、复合体III、复合体IV和复合体V缺乏症(单一缺乏症或缺乏症的任何组合)、慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)、糖尿病和耳聋、卡恩斯
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塞尔综合征(mtDNA缺陷)、伴脑干和脊髓受累及乳酸升高的脑白质病(LBSL
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脑白质营养不良)、莱氏综合征(mtDNA和nDNA缺陷)、莱伯氏遗传性视神经病变(LHON)、拉夫特病、线粒体肌病、脑病、乳酸酸中毒和卒中综合征(MELAS)(mtDNA缺陷)、线粒体烯酰辅酶A还原酶蛋白相关神经变性(MEPAN)、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(MERRF)、线粒体隐性共济失调综合征(MIRAS)、mtDNA缺失综合征、mtDNA耗竭综合征、mtDNA维持病症、mtDNA/RNA翻译缺陷、线粒体tRNA合成酶缺乏症、线粒体肌病、线粒体神经胃肠型脑病综合征(MNGIE)、神经源性肌无力、共济失调和色素性视网膜炎(NARP)、皮尔森综合征、丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症(PDCD/PDH)、DNA聚合酶γ缺乏症(POLG)、丙酮酸羧化酶缺乏症和胸苷激酶2缺乏症(TK2)。4.如权利要求1所述的方法，其中所述线粒体功能障碍是继发性线粒体功能障碍。5.如权利要求4所述的方法，其中所述继发性线粒体功能障碍选自由以下项组成的组：肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、阿尔茨海默病(AD)和其他痴呆症、弗里德希共济失调(FA)、亨廷顿氏病(HD)、运动神经元病(MND)、N
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聚糖酶缺乏症(NGLY1)、有机酸血症、帕金森氏病(PD)和PD相关病症、朊病毒病、脊髓性肌肉萎缩症(SMA)、脊髓小脑性共济失调(SCA)、贝克型肌营养不良、先天性肌营养不良、杜兴型肌营养不良、埃默里
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德雷弗斯肌营养不良、面肩胛肱型肌营养不良、肌强直性营养不良、眼咽型肌营养不良、夏柯
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马利
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杜斯氏病、先天性肌病、远端肌病、内分泌性肌病(甲状腺功能亢进性肌病、甲状腺功能减退性肌病)、巨轴索神经病、遗传性痉挛性截瘫、炎性肌病(皮肌炎、包涵体肌炎、多肌炎)、代谢性肌病、神经肌肉接头疾病、自闭症、癌症、糖尿病、代谢综合征、慢性疲劳综合征、炎性病症、关节炎和衰老。6.如权利要求1所述的方法，其中所述AMPK激动剂是直接AMPK激动剂。7.如权利要求6所述的方法，其中所述直接AMPK激动剂选自由以下项组成的组：PT1、ETC
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1002、水杨酸盐、C991、C13、D561
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0775、MT 63
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78、A
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769662、ZLN024、C24、MK
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8722、PF
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739和PF
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06409577。8.如权利要求1所述的方法，其中所述AMPK激动剂是AMP依赖性激动剂。9.如权利要求8所述的方法，其中所述AMP依赖性激动剂选自由二甲双胍、白藜芦醇和AICAR组成的组。10.如权利要求1所述的方法，其中所述AMPK激动剂以药物制剂的形式提供。11.如权利要求10所述的方法，其中所述药物制剂包含AMPK激动剂以及由粘结剂、润滑剂、缓冲剂和包衣组成的组中的至少一者。12.如权利要求1所述的方法，其中提供步骤包括向所述个体口服施用所述AMPK激动
剂。13.如权利要求1所述的方法，其中提供步骤包括每天施用所述AMPK激动剂，持续至少一周。14.如权利要求1所述的方法，其还包括评估所述AMPK激动剂在所述个体中的功效。15.如权利要求1所述的方法，其中提供步骤通过由以下项组成的组中的至少一种施用所述AMPK激动剂来完成：口服施用、皮下施用、静脉内施用、腹膜内施用、鼻内施用、皮肤施用和吸入。16.一种治疗线粒体病症的方法，其包括：识别个体的病症；并且调节所述个体中的AMPK活性。17.如权利要求16所述的方法，其中调节步骤通过激活所述个体中的AMPK来完成。18.如权利要求17所述的方法，其中激活步骤通过使AMPK磷酸化或为AMPK提供激动剂来完成。19.如权利要求16所述的方法，其中调节步骤通过抑制所述个体中的AMPK来完成。20.如权利要求16所述的方法，其中所述病症...

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：利兰，
类型：发明
国别省市：