使癌细胞中异常糖酵解代谢正常化的方法技术

可通过以下来降低癌细胞(例如胶质母细胞瘤细胞)的生存能力：将甘露糖施用至癌细胞；和将频率在100和500 kHz之间的交变电场施加至癌细胞。对于用交变电场的治疗的敏感性可通过在用交变电场治疗前后测量PKM2探针(例如[18F]DASA)的摄取来确定。值得注意的是，实验显示，甘露糖和交变电场的组合产生了协同的抗胶质母细胞瘤的结果。胶质母细胞瘤的结果。胶质母细胞瘤的结果。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使癌细胞中异常糖酵解代谢正常化的方法
[0001]相关申请的交叉引用此申请要求提交于2019年12月26日的美国临时申请62/953,704的权益，所述申请通过参考以其整体并入本文。
[0002]背景肿瘤治疗场(TTFields)为经低强度中频(例如100
‑
500 kHz)交变电场的非侵入施加而递送的有效的抗肿瘤治疗形式。TTFields对极性微管施加定向力，并干扰有丝分裂纺锤体的正常组装。这种对微管动力学的干扰导致异常的纺锤体形成以及随后的有丝分裂停滞或延迟。细胞可在处于有丝分裂停滞时死亡，或进展至导致形成正常或异常的非整倍体后代的细胞分裂。四倍体细胞的形成可由于通过滑动的有丝分裂退出而发生，或可在不当的细胞分裂期间发生。异常的子细胞可在随后的间期中死亡，可经历永久的停滞，或可通过另外的有丝分裂而增殖，其中它们将接受进一步的TTFields攻击。Giladi M等人，Sci Rep. 2015；5:18046。
[0003]在体内环境中，TTFields疗法可使用可穿戴且便携的设备(Optune
®
)进行递送。递送系统包括电场发生器、4个黏性贴片(非侵入式绝缘转换器列阵)、可再充电电池和携带箱。转换器列阵是应用至皮肤的，并且与设备和电池连接。该疗法被设计为在白天和晚上的整个过程中穿戴尽可能多的小时。
[0004]在临床前环境中，可使用例如Inovitro
TM TTFields实验台系统体外施加TTFields。Inovitro
TM
包括TTFields发生器和含有每板8个陶瓷皿的基板。将细胞铺板在置于各皿内的22 mm圆形盖片上。使用通过各皿中高介电常数的陶瓷绝缘的两对垂直的转换器列阵来施加TTFields。各皿中TTFields的方向每1秒转换90
°
，因此覆盖了不同的细胞分裂方向轴。
[0005]丙酮酸激酶M2 (PKM2)为癌症代谢重编程的关键标志物，由于其催化糖酵解中最后的步骤。1
‑
((2
‑
氟
‑6‑
[18F]氟苯基)磺酰基)
‑4‑
((4
‑
甲氧苯基)磺酰基)哌嗪(以下简称[18F]DASA
‑
23)为测量胶质母细胞瘤(GBM)中异常表达的PKM2的放射示踪剂。用于治疗肿瘤(比如GBM)的获准的治疗形式包括手术、替莫唑胺(temozolomide) (TMZ)化疗、放疗和TTFields。并且存在对早期评估患者的GBM是否响应给定疗法(例如TTFields疗法)的重要需求。
[0006]甘露糖为已显示在体外和体内抑制肿瘤生长的单糖。Gonzalez等人，Mannose impairs tumour growth and enhances chemotherapy, Nature, 第563卷, pp 719
–
723 (2018)。甘露糖和葡萄糖共享负责摄取至细胞内的转运蛋白。同前。
[0007]概述本专利技术人已确定了(1) PKM2探针(例如[18F]DASA
‑
23等)可被用于确定患者对于用TTFields治疗胶质母细胞瘤的敏感性，以及(2) 用甘露糖和TTFields的组合治疗肿瘤(例如胶质母细胞瘤)提供协同的结果。本专利技术人也已确定标记的甘露糖可被用作探针，用于检测胶质母细胞瘤代谢的变化和确定患者对于用TTFields和甘露糖治疗胶质母细胞瘤的敏感性。
[0008]本文所述的方面提供通过以下来确定患者对于用交变电场治疗胶质母细胞瘤的敏感性的方法：将PKM2探针施用至患有胶质母细胞瘤的患者；测量来自胶质母细胞瘤的细胞中PKM2摄取的第一水平；在测量第一水平后，使用频率在100和500 kHz之间的交变电场将胶质母细胞瘤暴露至治疗；在将胶质母细胞瘤暴露至交变电场后，测量来自胶质母细胞瘤的细胞中PKM2摄取的第二水平；和基于第一水平是否比第二水平高至少5%来确定患者对于使用交变电场的治疗是否敏感。
[0009]进一步的方面提供通过以下来降低胶质母细胞瘤细胞生存能力的方法：将PKM2探针施用至患有胶质母细胞瘤的患者的胶质母细胞瘤细胞；测量胶质母细胞瘤细胞中PKM2表达或PKM2探针摄取的第一水平；在测量第一水平后，将胶质母细胞瘤细胞暴露至频率在100和500 kHz之间的交变电场，持续第一时间间隔；在第一时间间隔后，测量胶质母细胞瘤细胞中PKM2表达或PKM2探针摄取的第二水平；和如果第一水平比第二水平高至少5%，则将胶质母细胞瘤细胞继续暴露至交变电场。
[0010]在一些情况下，提供了确定患者对于使用交变电场治疗胶质母细胞瘤的敏感性的方法。这些方法包含将用成像探针标记的甘露糖施用至患有胶质母细胞瘤的患者的细胞；测量胶质母细胞瘤细胞中摄取用成像探针标记的甘露糖的第一水平；在测量第一水平后，用频率在100和500 kHz之间的交变电场治疗胶质母细胞瘤，持续第一时间间隔；在第一时间间隔后，测量胶质母细胞瘤细胞中摄取用成像探针标记的甘露糖的第二水平；和如果第一水平比第二水平低至少10%，则使用交变电场继续治疗胶质母细胞瘤。
[0011]提供了降低胶质母细胞瘤细胞生存能力的示例性方法。这些方法包含将甘露糖施用至患有胶质母细胞瘤的患者的细胞，和然后将胶质母细胞瘤细胞暴露至频率在100和500 kHz之间的交变电场。
[0012]本文所述的方面提供通过以下来确定患者对于用交变电场治疗癌症的敏感性的方法：将PKM2探针施用至患有癌症的患者；测量患者癌细胞中PKM2摄取的第一水平；在测量第一水平后，使用频率在100和500 kHz之间的交变电场将癌细胞暴露至治疗；测量癌细胞中PKM2摄取的第二水平；和基于第一水平是否比第二水平高至少5%来确定患者对于使用交变电场的治疗是否敏感。
[0013]提供了确定患者对于使用交变电场治疗癌症的敏感性的示例性方法。这些方法包含将用成像探针标记的甘露糖施用至患者；测量来自患者的癌细胞中摄取用成像探针标记的甘露糖的第一水平；在测量第一水平后，用频率在100和500 kHz之间的交变电场治疗癌细胞，持续第一时间间隔；在第一时间间隔后，测量癌细胞中摄取用成像探针标记的甘露糖的第二水平；和如果第一水平比第二水平低至少10%，则使用交变电场继续治疗癌细胞。
[0014]本文所述的方面提供通过将甘露糖施用至患有癌症的患者和将来自患者的癌细胞暴露至频率在100和500 kHz之间的交变电场来降低癌细胞生存能力的方法。
[0015]进一步的方面提供通过以下来降低癌细胞生存能力的方法：将PKM2探针施用至患有癌症的患者；测量来自患者的癌细胞中PKM2表达或PKM2探针摄取的第一水平；在测量第一水平后，将癌细胞暴露至频率在100和500 kHz之间的交变电场，持续第一时间间隔；在第一时间间隔后，测量癌细胞中PKM2表达或PKM2探针摄取的第二水平；和如果第一水平比第二水平高至少5%，则将化疗剂施用至癌细胞。
[0016]附图简本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.确定患者对于用交变电场治疗胶质母细胞瘤的敏感性的方法，其包含：将PKM2探针施用至患有胶质母细胞瘤的患者；测量来自所述胶质母细胞瘤的细胞中PKM2摄取的第一水平；在测量所述第一水平后，使用频率在100和500 kHz之间的交变电场将所述胶质母细胞瘤暴露至治疗；在将所述胶质母细胞瘤暴露至所述交变电场后，测量来自所述胶质母细胞瘤的细胞中PKM2摄取的第二水平；和基于所述第一水平是否比所述第二水平高至少5%来确定所述患者是否对使用交变电场的治疗敏感。2.权利要求1的方法，其中所述PKM2探针包含具有以下结构的[18F]DASA
‑
23：。3.权利要求1的方法，其中所述交变电场具有在180和220 kHz之间的频率。4.降低胶质母细胞瘤细胞生存能力的方法，其包含：将PKM2探针施用至患有胶质母细胞瘤的患者的胶质母细胞瘤细胞；测量所述胶质母细胞瘤细胞中PKM2表达或PKM2探针摄取的第一水平；在测量所述第一水平后，将所述胶质母细胞瘤细胞暴露至频率在100和500 kHz之间的交变电场，持续第一时间间隔；在所述第一时间间隔后，测量所述胶质母细胞瘤细胞中PKM2表达或PKM2探针摄取的第二水平；和如果所述第一水平比所述第二水平高至少5%，则将所述胶质母细胞瘤细胞继续暴露至交变电场。5.权利要求4的方法，其中所述PKM2探针包含具有以下结构的[18F]DASA
‑
23：。6.权利要求4的方法，其中所述交变电场具有在180和220 kHz之间的频率。7.确定患者对于使用交变电场治疗胶质母细胞瘤的敏感性的方法，其包含：将用成像探针标记的甘露糖施用至患有胶质母细胞瘤的患者的细胞；测量所述胶质母细胞瘤细胞中摄取所述用成像探针标记的甘露糖的第一水平；在测量所述第一水平后，用频率在100和500 kHz之间的交变电场治疗所述胶质母细胞瘤，持续第一时间间隔；在所述第一时间间隔后，测量所述胶质母细胞瘤细胞中摄取所述用成像探针标记的甘露糖的第二水平；和如果所述第一水平比所述第二水平低至少10%，则使用交变电场继续治疗所述胶质母细胞瘤。
8.权利要求7的方法，其中所述交变电场具有在180和220 kHz之间的频率。9.降低胶质母细胞瘤细胞生存能力的方法，其包含将甘露糖施用至患有胶质母细胞瘤的患者的细胞和然后将所述胶质母细胞瘤细胞暴露至频率在100和500 kHz之间的交变电场。10.权利要求9的方法，其中所述交变电场具有在180和220 kHz之间的频率。11.确定患者对于用交变电场治疗癌症的敏感性的方法，其包含：将PKM2...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：利兰，
类型：发明
国别省市：