本发明专利技术公开了5α‑雄甾‑3β,5,6β‑三醇及其类似物、其氘代物或其药学上可接受的盐在制备治疗患者的肺部疾病的药物中的应用。本发明专利技术证实这些化合物可以显著抑制PFKFB3表达上调、显著抑制乳酸堆积、显著减轻血管内皮细胞损伤、显著减轻肺泡上皮细胞损伤、显著抑制肺泡间隔增厚、显著减轻肺泡损伤，从而能够用于治疗肺部等肺上皮细胞损伤和/或血管内皮细胞损伤介导的疾病。
【技术实现步骤摘要】
小分子化合物在治疗肺上皮细胞损伤和/或血管内皮细胞损伤介导的疾病中的用途
本专利技术涉及小分子化合物在治疗肺上皮细胞损伤和/或血管内皮细胞损伤介导的疾病中的用途，具体涉及5α-雄甾-3β,5,6β-三醇(在本文中有时简称“YC-6”或“YC6”)及其类似物的上述用途，特别是这些化合物在肺损伤和脑小血管病的治疗中的应用。
技术介绍
肺损伤常见于肺部疾病，特别是如急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALI/ARDS)、肺动脉高压、败血症等疾病中，严重危害身体健康，有些还具备很高死亡率。急性肺损伤(Acutelunginjury,ALI)是指由非心源性的各种严重肺内、外致病因素(如病毒感染、细菌感染、创伤、休克、缺血再灌注、急性胰腺炎、吸入性损伤、弥漫性肺泡损伤、其他毒素导致的中毒等)导致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭，其病理特征表现为肺泡上皮和肺毛细血管内皮通透性增加所致的肺水肿、肺泡塌陷和扩张、肺泡壁增厚和炎性细胞浸润等(Buttetal.,2016)。ALI发展至严重阶段被称为急性呼吸窘迫综合征(Acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS)，表现为顽固性低氧血症和呼吸窘迫，可出现呼吸衰竭、多器官功能障碍甚至死亡。ALI/ARDS死亡率能达到40％～60％，当前仍无特效药物疗法。新型冠状病毒(SARS-CoV-2)(WuFetal,2020)引起的2019冠状病毒疾病(CoronaVirusDisease2019,COVID-19)中的29％并发急性呼吸窘迫综合征(Acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS)(HuangCetal,2020)。新型冠状病毒病引发ARDS进一步得到病理学证据的证实(XuZetal,2020)，在两例死亡患者的组织学检查中发现双侧弥漫性肺泡损伤，伴随细胞纤维粘液样渗出物，存在肺水肿、肺细胞脱落和肺透明膜形成，从而严重影响肺的通气/换气功能，发展为ARDS。如何防止患者转为重型和对数以万计的重型/危重型患者进行救治是紧迫的医学与社会需求。肺泡是肺脏进行气体交换的基本单位，其内表面覆盖着I型和II型肺泡上皮细胞。I型扁平细胞构成90％的肺泡表面积并且容易受伤。II型立体细胞构成剩余10％的肺泡表面积且不易受损，它们的功能包括产生表面活性剂、转运离子以及对I型细胞损伤后的增殖和分化。肺泡上皮除了形成致密的屏障以隔绝外源性致病原外，也通过其表面受体和分泌产物与免疫细胞相互作用来维持肺部的稳态和相对无菌性。其中，肺泡上皮细胞在肺部稳态中占主导作用，和肺部相关疾病如急性肺损伤、肺纤维化以及组织重建疾病都直接相关。肺血管内皮细胞形成脉管系统内衬的单层，由于其生理位置暴露于多种损伤因素，例如LPS、内毒素、TNF-α和氧化应激，因此肺血管内皮细胞是各种肺损伤因素攻击的靶细胞，在ALI/ARDS的发病机制中担当着重要角色。研究表明处于危险期或具有早期和晚期ARDS患者的支气管肺泡灌洗液对人肺微血管内皮细胞具有细胞毒性。肺血管内皮细胞在细菌内毒素(lippopolysaccharide,LPS)、细胞因子、氧自由基等的作用下，导致毛细血管通透性增加和肺含水量增加，从而出现肺水肿，呼吸困难；分泌和释放各种炎性介质和细胞因子，使得促炎和抗炎介质失衡，同时凝血与抗凝系统失衡，引起肺微循环障碍和肺动脉高压，可以促进肺间质水肿、肺出血和进行性呼吸困难，导致患者出现进行性低氧血症和呼吸窘迫(杜景霞等，2012)。筛选可减轻不利因素导致的肺血管内皮细胞损伤的药物，有望应用于各种肺损伤相关的疾病的防治，包括各种感染性肺炎、急性肺损伤、ARDS、肺动脉高压等。磷酸果糖激酶-2/果糖-2,6-二磷酸酶3(phosphofructokinase-2/fructose-2,6-bisphosphatase3,PFKFB3)是糖代谢通路中糖酵解途径的关键调节蛋白。PFKFB3在肺损伤过程中扮演关键角色。糖酵解酶PFKFB3抑制剂可以改善盲肠结扎和穿刺(CLP)诱导的ALI小鼠的存活率、肺部炎症、乳酸增加和肺细胞凋亡损伤(GongYetal,2017)。厌氧糖酵解也是脓毒症相关ALI细胞凋亡的重要因素，PFKFB3抑制剂可显著减轻LPS诱导的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALI/ARDS)实验动物的肺损伤(WangLetal,2019)。在血管内皮细胞特异性敲除PFKFB3后，显著降低了内皮细胞的糖酵解水平，使生长因子、促炎细胞因子和细胞黏附因子的表达降低，进而抑制肺血管平滑肌细胞的异常增殖，以及肺血管周炎症细胞的浸润，抑制了缺氧诱导的肺动脉高压的发展(CaoY,2019)。在平滑肌细胞特异性敲除Pfkfb3后，糖酵解的代谢产物乳酸含量减少，导致依赖ERK1/2的calpain-2的磷酸化激活被减少，引起肺血管平滑肌细胞中骨胶原合成减少，平滑肌细胞的异常增殖也减弱，进而抑制了肺动脉高压发展过程中的肺血管重构(Kovacsetal.,2019)。血脑屏障(Blood-BrainBarrier,BBB)是中枢神经系统与循环系统之间的细胞界面，是脑屏障的一种。血脑屏障的结构包括血管内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞足突、基膜等，并与神经元一起构成神经血管单元。血管内皮细胞构成血脑屏障的解剖基础，允许各种选择性转运系统转运营养物质及其他物质进出脑，保证细胞间隙对亲水性溶质的低通透性。越来越多的来自临床研究、神经病理、流行病学及动物模型等的证据表明，血管通透性增加引起的血脑屏障破坏是脑小血管病的始动因素之一。血管内皮细胞损伤以及内皮组织功能紊乱会引发血脑屏障的通透性增加，导致血液中的成分进入潜在的血管周围间隙及脑实质，造成神经细胞及胶质细胞的损害。有报道指出血脑屏障的通透性增加早于神经损害及临床症状的出现。多项临床研究显示，脑小血管病患者存在脑血流量减少和血管自动调节功能存在障碍，PET和MRI检查提示白质高信号患者呈现低灌注状态并存在血管通透性增加以及血脑屏障损害，而灰质无明显变化，提示血脑屏障受损区域以白质为主。研究显示，白质病变患者存在血脑屏障通透性的长期改变，同时临近皮质的白质高信号进展与血脑屏障的受损程度有关，血脑屏障通透性变化造成血浆外渗和周围组织损害是导致白质病变持续恶化的重要原因。利用DCE-MRI进行的研究显示，脑小血管病患者较多脑组织存在潜在的血脑屏障渗漏，进一步支持血脑屏障完整性受损是脑小血管病的主要发病机制。目前临床上仍然缺乏有效的药物来治疗各种肺部疾病的肺损伤或血管内皮细胞受损介导的疾病，因此提供一种能够有效治疗这些疾病的药物具有重要的临床意义。
技术实现思路
专利技术人意外发现，化合物5α-雄甾-3β,5,6β-三醇可以显著抑制PFKFB3表达上调、显著抑制乳酸堆积、减轻血管内皮细胞损伤、减轻肺泡上皮细胞损伤、抑制肺泡间隔增厚、减轻肺泡损伤和肺炎性细胞浸润，从而能够用于治疗由肺泡上皮细胞损伤和/或血管内皮细胞损伤介导的各种疾病。因此，本专利技术一方面提供式I的化合物、其氘代物或药学上可接受的盐在制备用于预防本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I的化合物、其氘代物或药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗对象的肺上皮细胞和/或血管内皮细胞受损介导的疾病的药物中的应用：/n
【技术特征摘要】
20200228 CN 20201012861771.式I的化合物、其氘代物或药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗对象的肺上皮细胞和/或血管内皮细胞受损介导的疾病的药物中的应用：
（式I）
其中R1选自H、-CN、氟、氯、C1-10烷基、氟或氯取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、氟或氯取代的C1-10烷氧基和C3-10环烷基。
2.根据权利要求1所述的应用，其中所述R1是H、-CHCH2CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH2)3CH3或-CH(CH3)(CH2)3CH(CH3)2。
3.根据权利要求1所述的应用，其中所述R1是H。
4.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其中所述肺上皮细胞和/或血管内皮细胞受损介导的疾病选自急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、肺动脉高压、肺水肿、肺纤维化、早产儿慢性肺疾病、慢性阻塞性肺病、肺孢子菌病和肺栓塞中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的应用，其中所述急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、肺动脉高压或肺水肿是由高氧、病毒感染、细菌感染、创伤、休克、缺血再灌注、急性胰腺炎、吸入性损伤、弥漫性肺泡损伤或中毒引起的。
6.根据权利要求4所述的应用，其中所述急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、肺动脉高压或肺水肿是由高氧、病毒感染、细菌感染、创伤、休克、缺血再灌注、急性胰腺炎、吸入性损伤、弥漫性肺泡损伤和/或中毒引起的，并且不是由低氧引起的。
7.根据权利要求5或6所述的应用，其中所述病毒是冠状病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、副流感病毒、麻疹病毒、巨细胞病毒或其组合。
8.根据权利要求7所述的应用，其中所述病毒是冠状病毒。
9.根据权利要求8所述的应用，其中所述冠状病毒是新型冠状病毒SARS-CoV-2。
10.根据权利要求4所述的应...
【专利技术属性】
技术研发人员：陆秉政，陈玉嫔，王亚娜，黄家瑜，黄春晖，陈婕思，
申请(专利权)人：广州市赛普特医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44
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