5α-雄甾-3β,5,6β-三醇在制备治疗出血性脑卒中药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了5α‑雄甾‑3β,5,6β‑三醇、其氘代物或其药学上可接受的盐在制备治疗患者的出血性脑卒中的药物中的应用。所述出血性脑卒中是脑内出血或蛛网膜下腔出血。

【技术实现步骤摘要】
5α-雄甾-3β,5,6β-三醇在制备治疗出血性脑卒中药物中的应用
本专利技术涉及5α-雄甾-3β,5,6β-三醇（5α-androst-3β,5,6β-triol,“Triol”）的医药新用途，具体涉及5α-雄甾-3β,5,6β-三醇在出血性脑卒中的治疗中的应用。
技术介绍
脑卒中是一种急性脑血管疾病，是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的疾病，包括缺血性卒中（“脑梗死”）和出血性脑卒中（“脑出血”）。根据2014年WHO统计数据，以脑卒中为主的脑血管意外致死率居世界第二位，是导致严重残疾和痴呆的世界首因。2015年全球因脑血管病死亡人数为632.61万人，其中缺血性卒中为297.8万人，出血性或其他卒中死亡334.8万人。缺血性脑卒中是指突然发生的由于各种原因所致的局部脑组织区域血液供应障碍，导致脑组织缺血缺氧性病变坏死，进而产生临床上对应的神经功能缺失表现的疾病。依据发病机制的不同，缺血性脑中风包括血栓性脑梗塞、栓塞性脑梗塞、腔隙性脑梗塞、多发性脑梗塞和短暂性脑缺血发作（TIA）等主要类型。不同于缺血性脑卒中，出血性脑卒中又称脑出血、脑溢血，是颅内血管破裂，导致血液漏入大脑，产生相应神经系统功能障碍的一系列临床表现。与缺血性脑卒中相比，出血性脑卒中急性期的死亡率较高。根据在脑组织中出血部位的不同，出血性脑卒中或称脑出血，主要分为脑内出血(ICH)和蛛网膜下腔出血（SAH）两类。ICH发生在脑内，而SAH发生在软脑膜和蛛网膜之间。高血压性脑出血是非外伤性ICH最常见病因，其次是脑血管畸形、脑淀粉样血管病、动脉瘤、烟雾病、脑动脉炎、原发或转移性肿瘤、溶栓或抗凝治疗所致脑出血、梗死后脑出血等。而SAH常见病因为颅内动脉瘤，其次为脑血管畸形，还有高血压性动脉硬化，也可见于动脉炎、脑底异常血管网、结缔组织病、血液病、抗凝治疗等。SAH是卒中引起猝死的最常见原因。不同类型的脑卒中，其治疗方式不同，甚至相反。区分缺血性和出血性脑卒中的方法在本领域是已知的，参见例如PCT/EP2015/078576；PCT/US2007/073272。由于一直缺乏有效的治疗手段，目前认为预防是最好的措施。因此，提供一种治疗出血性脑卒中的药物具有重要临床意义。近年随着神经影像学等交叉学科的发展，使急性脑卒中诊断更为准确和快捷，更有益于治疗方案选择与预后判断，但迄今为止还没有一种独立的治疗方法能根治脑卒中。
技术实现思路
本专利技术一方面提供5α-雄甾-3β,5,6β-三醇、其氘代物或其药学上可接受的盐在制备治疗出血性脑卒中药物中的应用。本专利技术另一方面提供一种治疗患者的出血性脑卒中的方法，该方法包括向该患者施用有效量的5α-雄甾-3β,5,6β-三醇、其氘代物或其药学上可接受的盐、或包含5α-雄甾-3β,5,6β-三醇、其氘代物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本专利技术再一方面提供5α-雄甾-3β,5,6β-三醇、其氘代物或其药学上可接受的盐用于患者的出血性脑卒中的治疗。在一些实施方式中，所述出血性脑卒中表现为脑组织血管破裂或破损导致血液流出血管之外。在一些实施方式中，所述出血性脑卒中是脑内出血（ICH），如高血压性脑内出血。在另一些实施方式中，所述脑内出血是脑血管畸形、脑淀粉样血管病、动脉瘤、烟雾病、脑动脉炎、原发或转移性肿瘤、或溶栓或抗凝治疗所致脑内出血或梗死后脑内出血。在一些实施方式中，所述出血性脑卒中是蛛网膜下腔出血（SAH），如颅内动脉瘤引起的蛛网膜下腔出血。在另一些实施方式中，所述蛛网膜下腔出血是脑血管畸形，高血压性动脉硬化、动脉炎、脑底异常血管网、结缔组织病、血液病、或抗凝治疗引起的蛛网膜下腔出血。在一些实施方式中，所述药物还包含另外的治疗剂。在一些实施方式中，所述患者是人。附图说明图1.Triol显著减少脑出血模型C57B小鼠的脑出血量。A.脑出血第24小时的代表性脑片；B.第24小时的脑出血量，每组n=10，**p<0.01。图2.Triol显著改善C57B小鼠脑出血后的感觉神经功能。A.圆圈实验；胶黏纸实验B.接触胶黏纸的时间；C.撕掉胶黏纸的时间；*p<0.05，***p<0.001，n=12~23只/组。说明：con：正常；sham：假手术；ICH：脑出血模型；vehicle：溶剂。图3.Triol显著改善C57B小鼠脑出血后的感觉运动神经功能。改良加西亚评分（A–D）用于评价C57B小鼠脑出血后24小时的感觉运动神经功能：A.鼻毛接触实验；B.肢体对称性实验；C.前肢行走实验，D.总体神经功能评分；n=12~23只/组，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。说明：con：正常；sham：假手术；ICH：脑出血模型；vehicle：溶剂。具体实施方式如本文所用，术语“组合物”指适于给预期动物对象施用以达到治疗目的的制剂，其含有至少一种药物活性组分，例如化合物。任选地，所述组合物还含有至少一种药物学上可接受的载体或赋形剂。术语“药学上可接受的”表示所述物质不具有这样的特性，即考虑到将被治疗的疾病或病症以及各自的施用途径，该特性将会使理性谨慎的医学从业者避免给患者服用该物质。例如，对于可注射物来说，通常要求这样的物质是基本无菌的。在本文中，术语“治疗有效量”和“有效量”表示所述物质和物质的量对于预防、减轻或改善疾病或病症的一种或多种症状，和/或延长接受治疗的对象的存活是有效的。本文使用的“治疗”包括给予本申请的化合物或其药学上可接受的盐，以减轻疾病或病症的症状或并发症，或消除疾病或病症。本文使用的术语“减轻”用于描述病症的迹象或症状的严重性降低的过程。症状可减轻而没有消除。在一种实施方案中，给予本申请的药物组合物导致消除迹象或症状。5α-雄甾-3β,5,6β-三醇、其氘代物及药学上可接受的盐5α-雄甾-3β,5,6β-三醇在本文也称为“Triol”或“本专利技术的化合物”，结构式如式(I)所示。业已证实，Triol是一种有效对抗急性缺血缺氧脑损伤的神经元保护剂。（式I）本专利技术的化合物可以被配制为药学上可接受盐的形式。预期的药学上可接受的盐形式包括，但不限于，单盐、双盐、三盐、四盐等。药学上可接受盐在它们被施用的量和浓度下是无毒的。在不阻止其发挥生理效应的情况下，通过改变化合物的物理特性，这样的盐的制备可以便于药理学应用。在物理性质上有用的改变包括降低熔点以便经粘膜给药，以及增加溶解度以便施用更高浓度的药物。药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如那些含硫酸盐、氯化物、氢氯化物、延胡索酸盐、马来酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己氨基磺酸盐和奎尼酸盐的盐。药学上可接受的盐可以从酸获得，所述酸例如盐酸、马来酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、延胡索酸和奎尼酸。当酸性官能团例如羧酸或酚存在时，药学上可接受的盐也包括碱加成盐，例如那些含有苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、叔丁胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠、铵、烷基胺和锌的盐。使用合适的相应的碱可以制备此类盐。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.5α‑雄甾‑3β,5,6β‑三醇、其氘代物或其药学上可接受的盐在制备治疗患者的出血性脑卒中的药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.5α-雄甾-3β,5,6β-三醇、其氘代物或其药学上可接受的盐在制备治疗患者的出血性脑卒中的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其中所述出血性脑卒中是脑内出血(ICH)。3.根据权利要求2所述的应用，其中所述脑内出血是高血压性脑内出血。4.根据权利要求2所述的应用，其中所述脑内出血是脑血管畸形、脑淀粉样血管病、动脉瘤、烟雾病、脑动脉炎、原发或转移性肿瘤、或溶栓或抗凝治疗所致脑内出血或梗死后脑内出血。5.根据权利要求1所述的应用，其中所述出血性脑卒中是蛛...

【专利技术属性】
技术研发人员：颜光美，黄奕俊，银巍，林穗珍，
申请(专利权)人：广州市赛普特医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44