降低乳房摄影乳腺密度和/或乳腺癌风险的方法技术

本发明专利技术公开一般地涉及用于治疗对其有需要的患者中乳房摄影乳腺密度和/或乳房硬度的方法和/或组合物，所述患者如绝经前、围绝经期或绝经后的患者，所述方法包括施用有效量的雄性激素剂和有效量的芳香酶抑制剂。本发明专利技术公开还涉及用于降低乳房疼痛的方法和/或组合物。本发明专利技术公开还涉及降低弹性和/或减小乳腺细胞基因组力学转导的方法和/或组合物。本发明专利技术公开还涉及用于稳定和/或提高乳腺组织中雄激素受体表达水平的方法和/或组合物。

Ways to reduce mammography density and / or breast cancer risk

The present invention generally relates to methods and/or compositions for the treatment of mammographic breast density and/or breast hardness in patients needing it, such as premenopausal, perimenopausal or postmenopausal patients, including the application of effective doses of androgens and effective doses of aromatase inhibitors. The invention also relates to methods and / or compositions for reducing breast pain. The present invention also relates to methods and/or compositions for reducing elasticity and/or genome mechanical transduction in breast cells. The present invention also relates to methods and/or compositions for stabilizing and/or increasing the expression of androgen receptors in breast tissues.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】降低乳房摄影乳腺密度和/或乳腺癌风险的方法相关申请的交叉引用本专利技术申请主张2016年5月19日提交的美国临时专利申请No.62/324,525的优先权益，并且还主张2015年10月22日提交的题目为“降低乳房摄影乳腺密度和/或乳腺癌风险的方法”的PCT/AU2015/000633的权益。以上相关专利申请中的每一个以其全部内容作为参考并入本文。另外，以下参考文献中的每一个以其全部内容作为参考并入本文：2014年10月22日提交的标题为“降低乳房摄影乳腺密度和/或乳腺癌风险的方法”的美国临时专利申请No.62/067,297；2015年10月22日提交的标题为“降低乳房摄影乳腺密度和/或乳腺癌风险的方法”的美国专利申请No.14/920,192；Boyd,etal.,“EvidencethatBreastTissueStiffnessisAssociatedwithRiskofBreastCancer”PLoSOne2014Jul10；9(7):e100937；D’OrsiCJ,SicklesEA,MendelsonEB,MorrisEAetal.(2013).ACRBI-Atlas,BreastImagingReportingandDataSystem.Reston,VA:AmericanCollegeofRadiology；JeremyBercoff,“SharewaveElastography–WhitePaper”SuperSonicImagine,S.A.copyright2008；和Turashviletal"Columnarcelllesions,mammographicdensityandbreastcancerrisk"BreastCancerResTreat115,32009。
本专利技术公开一般地涉及用于降低温血动物(例如，妇女，如绝经前、围绝经期或绝经后的妇女)中乳房摄影乳腺密度和/或乳房硬度的方法，所述方法包括施用有效量的雄性激素剂和有效量的芳香酶抑制剂。本专利技术公开还涉及降低乳房疼痛。本专利技术公开还涉及用于降低弹性和/或减小乳腺细胞基因组力学转导的方法。本专利技术公开还涉及向乳腺组织提供有效量的雄性激素剂和芳香酶抑制剂，从而导致雄激素受体表达水平的稳定和/或提高。本专利技术公开还涉及通过向具有不可接受的乳腺密度和/或乳房硬度的某些温血动物施用有效量的雄性激素剂和有效量的芳香酶抑制剂来降低温血动物中乳腺癌的风险。专利技术背景已估算美国40至75岁的妇女中有43％的乳房摄影乳腺密度(MBD)被分类为高密度，即乳房成象报告和数据系统(BI-)得分为3或4(或者c和d)。美国癌症基金会建议这种高乳腺密度是发展乳腺癌的显著风险因素。MBD可能与乳房触诊时的感觉无关；而是与它在乳房摄影照片上呈现的样子无关。因此，妇女可能会忽视其乳腺组织的致密度以及它作为发展乳腺癌的高风险因子的作用。通常，对围绝经期过渡的治疗性干预为低剂量复方口服避孕药或连续雌二醇和合成孕酮递送系统中的任一种以保护子宫不受子宫内膜癌风险提高和不希望的子宫出血的影响。本专利技术人相信由于它们降低已不安全的睾酮水平并提高乳腺密度和/或乳房硬度，因此对于具有高乳腺密度和/或乳房硬度的妇女存在不适当的治疗。然而，这些是北美绝经期协会(MenopauseSocietyofNorthAmerica)和澳大利亚绝经期协会(MenopauseSocietyofAustralia)当前的建议。尽管激素预防策略研究已证明抗雌激素，如他莫昔芬和芳香酶抑制剂以及选择性雌激素受体调节剂可以降低乳腺癌的发病率，但是由于与这些疗法引起的绝经症状有关的副作用，这些中无一获得广泛应用。尽管对乳腺密度和/或乳房硬度影响乳腺癌风险的机制尚未完全了解，但是据估计乳腺癌重要的百分比可归因于不可接受的乳腺密度和/或乳房硬度水平。到目前为止，尚无减小乳房摄影乳腺密度和/或乳房硬度的成功处置方法，并因此在某些妇女中，乳腺癌病例的降低与这些情况有关。例如，他莫昔芬已显示降低乳房摄影乳腺密度，但是由于副作用所造成的不良顺从性限制了它的使用。尚无降低乳房硬度的已知方法。现有技术中的另一个问题在于乳房疼痛及其治疗。乳房疼痛是女性健康的显著问题。已估计30多岁的妇女中45％表示乳房疼痛影响它们的生活质量，并且10％表示她们已经受了半生的乳房疼痛。关于治疗的方法较少；他莫昔芬已用作该病况的尚未被临床试验认可的药物治疗。然而，他莫昔芬与影响患者对它的顺从性的重要副作用有关。本领域需要更好的治疗以减少妇女中的乳房疼痛。现有技术中的另一个问题在于被称为巨乳房的乳房快速肿大，它可能发生在女性寿命的任何阶段并导致极端不适和疼痛。已知巨乳房在患有该病况的青年中对健康相关的生活质量、自尊、身体症状以及进食行为具有明显的负面影响。到目前为止，医学治疗尚不是一致有效的。医学治疗已包括(例如)黄体酮、他莫昔芬和睾酮以及手术疗法(即乳房缩小整形术和乳房切除术)的使用。仍需要乳房手术减小之外的用于巨乳房的更有效的治疗。他莫昔芬已在绝经前妇女中用于减低发展乳腺癌的风险。绝经前妇女中与他莫昔芬使用有关的问题部分是它对垂体的影响。他莫昔芬显著提高绝经前妇女中FSH和LH的水平。导致垂体功能中扰动的这种副作用可以导致高雌二醇水平，其尤其可以导致心血管和/或中枢神经系统副作用。本领域需要在绝经前和/或围绝经期妇女中用于降低乳腺癌的风险并且同时不导致下丘脑-垂体轴和/或其它内分泌轴扰动的更好疗法。乳腺组织弹性被认为是乳腺癌形成的因素。已证明乳腺细胞中弹性的提高导致细胞整个基因组的力学转导的提高，其可以导致更大的恶性转化。本领域需要用于降低细胞基因组力学转导以降低恶性转化风险的方法。本专利技术公开涉及通过降低弹性和/或减小乳腺细胞基因组力学转导来实现该结果的方法。现有技术中的另一个问题在于某些患者乳房中发现的胞囊数目。已知具有乳房胞囊的妇女患高乳腺密度和/或乳腺癌的风险更高。因此，期望降低妇女乳房中乳房胞囊的量和/或尺寸。本领域需要在妇女中用于降低乳房中发现的胞囊的尺寸和量的更好疗法。本专利技术公开涉及克服和/或改善现有技术的至少一个或多个缺点，如根据本文的讨论将变得显而易见的。本专利技术公开还提供了如本文所讨论的其它优势和/或改善。定义除非在下文中另外定义，否则在本文中如本领域中所常用的使用术语。术语“乳房绝对面积密度”(AABD)应理解为表示受试者乳房摄影照片中纤维腺体组织的表面积测量(以平方厘米为单位)。例如，这可以使用乳房摄影照片的CUMULUS软件算法或肉眼检查进行测量。还有一些可以用于测量AABD的其它测试，其包括(但不限于)VOLPARA、QUANTRA和考虑乳房摄影照片中纤维腺体组织表面积的方法。术语“辅助疗法”可以包括辅助、新辅助和/或缓解性疗法。术语“雄性激素剂”应理解为表示提高雄激素活性或合成的化学物质。通常，雄性激素剂是甾类激素或非甾类激素，其以高亲合力(pM或nM范围)和特异性结合至其胞内介体(雄激素受体)以刺激反式激活活性并因此调节靶标基因的表达。非限制性实例为睾酮、睾酮的异构体、代谢产物、衍生物、前体或它们的组合；合成激素和/或非合成激素；和/或选择性雄激素受体调节剂(SARM)。本文提供了其它实例。如本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.降低对其有需要的患者中乳房摄影乳腺密度和/或胸部硬度的方法，其包括向患者施用：i)有效量的雄性激素剂；和ii)有效量的芳香酶抑制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.22 AU PCT/AU2015/000633;2016.04.19 US 62/31.降低对其有需要的患者中乳房摄影乳腺密度和/或胸部硬度的方法，其包括向患者施用：i)有效量的雄性激素剂；和ii)有效量的芳香酶抑制剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者的乳房摄影乳腺密度为7.5％或以上。3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中所述雄性激素剂为选择性雄激素受体调节剂。4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述患者为绝经前的。5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述患者为围绝经期的。6.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述患者为绝经后的。7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中在治疗1年、2年、3年、4年或5年后，乳房摄影乳腺密度的降低在5％至25％或10％至25％的范围内。8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中在治疗1年、2年、3年、4年或5年后，乳房硬度降低了至少10％。9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述雄性激素剂选自睾酮、甲睾酮、十一烷酸睾酮、丙酸睾酮、选择性雄激素受体调节剂或它们的组合。10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述方法在每年一次或多次中间乳房摄影检测之间降低了所治疗的患者发展乳腺癌的风险。11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述方法提供了以下中的一种或多种：i)提高由于乳腺密度降低的乳房摄影检测，从而使得乳房摄影能够在早期和/或侵袭性较低的阶段使恶性肿瘤显象；ii)至少部分由于疼痛降低，提高实现更好乳房摄影挤压的能力；iii)提高在定期乳房摄影检查的患者中实现更好的患者顺从性的能力；iv)提高治疗患者的能力，同时不导致下丘脑-垂体轴和/或其它内分泌轴中的扰动；v)降低患者中的乳房疼痛；vi)降低患者中的乳房弹性；vii)降低细胞基因组力学转导以降低患者中恶性转化的风险；viii)提高患者中纤维腺体与脂肪组织的比值；ix)提高患者中的CD36；x)稳定和/或提高患者乳腺组织中雄激素受体表达的水平；xi)提高患者中GCDFP15的水平；xii)降低患者MRI乳腺图像中的BPE；xiii)改善由于患者MRI乳腺图像中BPE降低所造成的乳腺异常检测；和xiv)降低患者乳房中胞囊的尺寸和/或量...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬·奈杰尔·比勒尔，
申请(专利权)人：哈瓦赫治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚,AU