杂环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及杂环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途。具体而言，本发明专利技术的化合物由式(I)表示，其用于预防或治疗与RET活性相关的疾病或病况。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途专利
本专利技术涉及新的杂环化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用于预防或治疗与RET(Rearrangedduringtransfection)活性相关的疾病或病况。专利技术背景蛋白激酶是一类催化蛋白质磷酸化反应的酶。通过介导细胞信号传导过程，蛋白质磷酸化调控细胞的生理活动，例如细胞的存活、增殖、分化、凋亡与代谢等。蛋白激酶的功能失调与很多疾病密切相关，包括肿瘤、自身免疫病、炎性反应、中枢神经系统疾病、心血管疾病及糖尿病等。RET是一种原癌基因，其编码的RET蛋白是一种跨膜受体型酪氨酸蛋白激酶，由富含半胱氨酸的钙黏素样胞外区(用于结合配体)、跨膜区以及具有酪氨酸激酶活性的胞内结构区三部分构成。活化后的RET蛋白可激活多个下游信号通路，包括RAS/RAF/ERK通路、PI3K/Akt通路和JNK通路，从而导致细胞增殖、迁移和分化。RET基因改变(突变或融合)和野生型RET基因的异常表达导致RET蛋白异常激活，从而使得信号通路过度活跃，这是致癌的主要机制之一。异常激活的RET蛋白通过多种信号通路参与不同肿瘤细胞的增殖和侵袭，从而影响肿瘤的发生发展。RET基因改变对下游的级联反应作用更为显著，其中RET基因突变主要与甲状腺髓样癌和乳头状甲状腺癌相关，RET基因融合主要与非小细胞肺癌和慢性髓细胞白血病相关。因此，抑制RET活性具有重大的医疗价值(NatureReviewsCancer,2014,14(3):173-86)。RET抑制剂具有治疗和预防多种疾病(例如肿瘤、肠易激综合征等)的巨大潜能。目前有五个化合物处于临床试验阶段，并且多家公司的化合物处于临床前研究阶段。然而，目前尚未有以RET为主要靶点的抑制剂上市。因此，需要开发新的、高效低毒的RET抑制剂来满足临床需求。专利技术概述本专利技术提供新的杂环化合物，其对RET具有良好的抑制作用，并且具有良好的药物代谢动力学、安全性等性质。本专利技术的一个方面提供式I的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的N-氧化物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：其中：环A选自C6-10芳环和5-6元杂芳环；环B选自C3-8环烷基和4-11元杂环基；X1选自CH和N；R1选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6杂烷基(例如C1-6烷氧基)、C3-8环烷基、4-10元杂环基和-NR20aR20b，所述烷基、杂烷基(例如烷氧基)、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷氧基和C1-4杂烷基(例如C1-4烷氧基)；R2选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、5-10元杂芳基和-C(＝O)R21，所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4杂烷基和C3-6环烷基；R3和R4不存在或者在每次出现时各自独立地选自羟基、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6杂烷基(例如C1-6烷氧基)和C3-6环烷基，所述烷基、杂烷基(例如烷氧基)和环烷基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；当m大于1时，两个R3任选地与其所连接的原子一起形成C3-6环烷基或4-10元杂环基；和/或当n大于1时，两个R4任选地与其所连接的原子一起形成C3-6环烷基或4-10元杂环基；L选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N＝CR21-、-N(R23a)-C(O)-、C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、所述亚烷基、亚杂烷基、亚烯基和亚炔基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6杂烷基(例如C1-6烷氧基)和C3-8环烷基；或者L为-N(R23a)-；R5选自羟基、卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6杂烷基(例如C1-6烷氧基)、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-NR20aR20b、-OR21、-SR21、-S(＝O)R22、-S(＝O)2R22、-S(＝O)NR20aR20b、-S(＝O)2NR20aR20b、-NR20aS(＝O)R20b、-NR20aS(＝O)2R20b、-C(＝O)R21、-C(＝O)NR23aR23b、-NR23aC(＝O)R23b、-OC(＝O)NR23aR23b和-NR24aC(＝O)NR25aR25b，所述烷基、杂烷基(例如烷氧基)、烯基、炔基、环烷基、环烷氧基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4杂烷基(例如C1-4烷氧基)、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-NR30aR30b、-OR31、-SR31、-S(＝O)R32、-S(＝O)2R32、-S(＝O)NR30aR30b、-S(＝O)2NR30aR30b、-NR30aS(＝O)R30b、-NR30aS(＝O)2R30b、-C(＝O)R31、-C(＝O)NR33aR33b、-NR33aC(＝O)R33b、-OC(本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的N-氧化物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式I的结构：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20190219 CN 2019101245846;20190524 CN 201910437878化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的N-氧化物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式I的结构：



其中：
环A选自C
6-10芳环和5-6元杂芳环；

环B选自C
3-8环烷基和4-11元杂环基；

X
1选自CH和N；

R
1选自H、卤素、羟基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6杂烷基(例如C
1-6烷氧基)、C
3-8环烷基、4-10元杂环基和-NR
20aR
20b，所述烷基、杂烷基(例如烷氧基)、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO
2、C
1-4烷基、C
1-4卤代烷基、C
1-4羟烷基、C
1-4卤代烷氧基和C
1-4杂烷基(例如C
1-4烷氧基)；

R
2选自C
1-6烷基、C
1-6杂烷基、C
3-8环烷基、4-10元杂环基、5-10元杂芳基和-C(＝O)R
21，所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO
2、C
1-4烷基、C
1-4卤代烷基、C
1-4羟烷基、C
1-4卤代烷氧基、C
1-4杂烷基和C
3-6环烷基；

R
3和R
4不存在或者在每次出现时各自独立地选自羟基、卤素、CN、C
1-6烷基、C
1-6杂烷基(例如C
1-6烷氧基)和C
3-6环烷基，所述烷基、杂烷基(例如烷氧基)和环烷基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、CN、C
1-4烷基、C
1-4卤代烷基、C
1-4烷氧基和C
1-4卤代烷氧基；当m大于1时，两个R
3任选地与其所连接的原子一起形成C
3-6环烷基或4-10元杂环基；和/或当n大于1时，两个R
4任选地与其所连接的原子一起形成C
3-6环烷基或4-10元杂环基；

L选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)
2-、-N＝CR
21-、-N(R
23a)-C(O)-、C
1-6亚烷基、C
1-6亚杂烷基、C
2-6亚烯基、C
2-6亚炔基、
所述亚烷基、亚杂烷基、亚烯基和亚炔基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO
2、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6杂烷基(例如C
1-6烷氧基)和C
3-8环烷基；或者L为-N(R
23a)-；

R
5选自羟基、卤素、CN、NO
2、C
1-6烷基、C
1-6杂烷基(例如C
1-6烷氧基)、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、C
3-8环烷氧基、4-10元杂环基、C
6-12芳基、5-10元杂芳基、-NR
20aR
20b、-OR
21、-SR
21、-S(＝O)R
22、-S(＝O)
2R
22、-S(＝O)NR
20aR
20b、-S(＝O)
2NR
20aR
20b、-NR
20aS(＝O)R
20b、-NR
20aS(＝O)
2R
20b、-C(＝O)R
21、-C(＝O)NR
23aR
23b、-NR
23aC(＝O)R
23b、-OC(＝O)NR
23aR
23b和-NR
24aC(＝O)NR
25aR
25b，所述烷基、杂烷基(例如烷氧基)、烯基、炔基、环烷基、环烷氧基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO
2、C
1-4烷基、C
1-4卤代烷基、C
1-4羟烷基、C
1-4卤代烷氧基、C
1-4杂烷基(例如C
1-4烷氧基)、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷氧基、4-10元杂环基、C
6-12芳基、5-10元杂芳基、-NR
30aR
30b、-OR
31、-SR
31、-S(＝O)R
32、-S(＝O)
2R
32、-S(＝O)NR
30aR
30b、-S(＝O)
2NR
30aR
30b、-NR
30aS(＝O)R
30b、-NR
30aS(＝O)
2R
30b、-C(＝O)R
31、-C(＝O)NR
33aR
33b、-NR
33aC(＝O)R
33b、-OC(＝O)NR
33aR
33b和-NR
34aC(＝O)NR
35aR
35b，其中所述环烷基、环烷氧基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO
2、C
1-4烷基、C
1-4卤代烷基、C
1-4羟烷基、C
1-4卤代烷氧基、C
1-4杂烷基(例如C
1-4烷氧基)、C
3-6环烷基、C
3-6环烷氧基和4-10元杂环基；

R
20a、R
20b、R
23a、R
23b、R
23c、R
24a、R
25a和R
25b各自独立地选自H、OH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基和C
3-8环烷基；或者R
20a与R
20b、R
23a与R
23b或R
25a与R
25b连同其所连接的原子一起形成3-8元环烷基或杂环基，所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：OH、CN、卤素、NO
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
1-4羟烷基、C
1-4卤代烷基和C
1-4卤代烷氧基；

R
30a、R
30b、R
33a、R
33b、R
34a、R
35a和R
35b各自独立地选自H、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基和C
1-6卤代烷氧基；

R
21、R
22、R
31和R
32各自独立地选自C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、4-10元杂环基、C
6-12芳基和5-10元杂芳基，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：OH、卤素、CN、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
1-4卤代烷基、C
1-4卤代烷氧基、C
3-6环烷基和4-10元杂环基；

m为0、1、2、3或4，优选为0；
n为0、1、2、3或4，优选为0、1或2；
t为0、1、2、3或4，优选为0或1；且
u为0、1、2、3或4，优选为0或1；
条件是，当环B为哌嗪环且X
1为CH时，R
2不是4-CF
3-吡啶-2-基或4-CN-吡啶-2-基。



权利要求1所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的N-氧化物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中：
环A为苯环或5-6元杂芳环；
优选地，环A为苯环、噻唑环、吡啶环、吡嗪环或嘧啶环；
更优选地，环A为
其通过*标记的位置与X
1所在环连接，并且通过**标记的位置与环B连接；

和/或
环B为C
3-6环烷基或5-7元杂环基；

优选地，环B为哌啶环、哌嗪环、氮杂环庚烷桥环或二氮杂环庚烷桥环；
更优选地，环B为
其通过*标记的位置与环A连接，并且通过**标记的位置与L连接；

和/或
X
1为CH或N，优选为N。



权利要求1或2所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的N-氧化物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中：
R
1选自H、卤素、羟基、氰基、C
1-4烷基、C
1-4杂烷基(例如C
1-4烷氧基)、C
3-6环烷基和4-10元杂环基，所述烷基、杂烷基(例如烷氧基)、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO
2、C
1-4烷基、C
1-4卤代烷基、C
1-4羟烷基、C
1-4卤代烷氧基和C
1-4杂烷基(例如C
1-4烷氧基)；

优选地，R
1选自C
1-4烷基、5元含氮杂环基和C
1-4杂烷基(例如C
1-4烷氧基)，所述烷基、杂环基和杂烷基(例如烷氧基)各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、C
1-3烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3卤代烷氧基和C
1-3杂烷基(例如C
1-3烷氧基)；

更优选地，R
1选自C
1-3烷基(例如甲基)、吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基)和C
1-3烷氧基(例如乙氧基)；

和/或
R
2选自C
1-4烷基、C
1-4杂烷基、C
3-6环烷基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基和-C(＝O)R
21，所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO
2、C
1-4烷基、C
1-4卤代烷基、C
1-4羟烷基、C
1-4卤代烷氧基、C
1-4杂烷基和C
3-6环烷基；

优选地，R
2选自C
1-3烷基、5-6元杂芳基和-C(＝O)CH
3，所述烷基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、C
1-3烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3卤代烷氧基、C
1-3杂烷基和C
3-6环烷基；

更优选地，R
2选自C
1-3烷基(例如甲基)、-C(＝O)CH
3、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基和吡啶基，所述烷基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基和吡啶基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、C
1-3烷基(例如甲基)、C
1-3卤代烷基、C
1-3卤代烷氧基、C
1-3杂烷基(例如C
1-3烷氧基)和C
3-6环烷基；

进一步优选地，R
2为甲基取代的吡唑基(例如5-甲基-1H-吡唑-3-基或1-甲基-1H-吡唑-4-基)、环丙基取代的吡唑基(例如5-环丙基-1H-吡唑-3-基)或-C(O)CH
3。



权利要求1至3中任意一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的N-氧化物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中：
R
3和R
4不存在或者在每次出现时独立地选自羟基、卤素、CN、C
1-4烷基和C
1-4烷氧基，所述烷基和烷氧基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、CN、C
1-4烷基、C
1-4卤代烷基、C
1-4烷氧基和C
1-4卤代烷氧基；当m大于1时，两个R
3任选地与其所连接的原子一起形成C
3-6环烷基或4-10元杂环基；和/或当n大于1时，两个R
4任选地与其所连接的原子一起形成C
3-6环烷基或4-10元杂环基；

优选地，R
3和R
4不存在或者在每次出现时独立地选自羟基、卤素、CN、C
1-3烷基和C
1-3烷氧基，所述烷基和烷氧基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、CN和C
1-3烷基；当m大于1时，两个R
3任选地与其所连接的原子一起形成C
3-6环烷基或4-10元杂环基；和/或当n大于1时，两个R
4任选地与其所连接的原子一起形成C
3-6环烷基或4-10元杂环基；

更优选地，R
3和R
4不存在或者在每次出现时独立地选自：F、Cl、CN、OH、C
1-3烷基和C
1-3烷氧基；

进一步优选地，R
3和R
4不存在。



权利要求1至4中任意一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的N-氧化物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中：
L选自-O-、-S-、-C(O)-、-N(R
23a)-C(O)-、-C(O)-N(R
23c)-、C
1-4亚烷基、C
1-4亚杂烷基、
所述亚烷基和亚杂烷基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO
2、C
1-4烷基、C
1-4卤代烷基、C
1-4羟烷基、C
1-4卤代烷氧基、C
1-4杂烷基(例如C
1-4烷氧基)和C
3-6环烷基；

优选地，L选自-O-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、C
1-3亚烷基、C
1-3亚杂烷基、
所述亚烷基和亚杂烷基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO
2、C
1-3烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3卤代烷氧基、C
1-3杂烷基(例如C
1-3烷氧基)和C
3-6环烷基，其中R
23a和R
23b优选为H或C
1-3烷基；

更优选地，L选自-O-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、C
1-3亚烷基、
所述亚烷基任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、C
1-3烷基和C
1-3卤代烷基；

进一步优选地，L为-CH
2-、-CH(CH
3)-、-O-、-C(O)-、
-C(O)NH-或



权利要求1至5中任意一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的N-氧化物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中：
R
5选自羟基、卤素、CN、NO
2、C
1-4烷基、C
1-4杂烷基(例如C
1-4烷氧基)、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷氧基、4-10元杂环基、C
6-12芳基、5-10元杂芳基、-NR
20aR
20b、-OR
21、-SR
21、-S(＝O)R
22、-S(＝O)
2R
22、-S(＝O)NR
20aR
20b、-S(＝O)
2NR
20aR
20b、-NR
20aS(＝O)R
20b、-NR
20aS(＝O)
2R
20b、-C(＝O)R
21、-C(＝O)NR
23aR
23b、-NR
23aC(＝O)R
23b、-OC(＝O)NR
23aR
23b和-NR
24aC(＝O)NR
25aR
25b，所述烷基、杂烷基(例如烷氧基)、烯基、炔基、环烷基、环烷氧基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO
2、C
1-4烷基、C
1-4卤代烷基、C
1-4羟烷基、C
1-4卤代烷氧基、C
1-4杂烷基(例如C
1-4烷氧基)、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷氧基、4-10元杂环基、C
6-12芳基、5-10元杂芳基、-NR
30aR
30b、-OR
31、-SR
31、-S(＝O)R
32、-S(＝O)
2R
32、-S(＝O)NR
30aR
30b、-S(＝O)
2NR
30aR
30b、-NR
30aS(＝O)R
30b、-NR
30aS(＝O)
2R
30b、-C(＝O)R
31、-C(＝O)NR
33aR
33b、-NR
33aC(＝O)R
33b、-OC(＝O)NR
33aR
33b和-NR
34aC(＝O)NR
35aR
35b，其中所述环烷基、环烷氧基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO
2、C
1-4烷基、C
1-4卤代烷基、C
1-4羟烷基、C
1-4卤代烷氧基、C
1-4杂烷基(例如C
1-4烷氧基)、C
3-6环烷基、C
3-6环烷氧基和4-10元杂环基；

优选地，R
5选自C
3-6环烷基、4-10元杂环基、C
6-12芳基和5-10元杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO
2、C
1-4烷基、C
1-4卤代烷基、C
1-4羟烷基、C
1-4卤代烷氧基、C
1-4杂烷基(例如C
1-4烷氧基)、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷氧基、4-10元杂环基、C
6-12芳基、5-10元杂芳基、-NR
30aR
30b、-OR
31、-SR
31、-S(＝O)R
32、-S(＝O)
2R
32、-S(＝O)NR
30aR
30b、-S(＝O)
2NR
30aR
30b、-NR
30aS(＝O)R
30b、-NR
30aS(＝O)
2R
30b、-C(＝O)R
31、-C(＝O)NR
33aR
33b、-NR
33aC(＝O)R
33b、-OC(＝O)NR
33aR
33b和-NR
34aC(＝O)NR
35aR
35b，其中所述环烷基、环烷氧基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO
2、C
1-4烷基、C
1-4卤代烷基、C
1-4羟烷基、C
1-4卤代烷氧基、C
1-4杂烷基(例如C
1-4烷氧基)、C
3-6环烷基、C
3-6环烷氧基和4-10元杂环基；

更优选地，R
5选自C
6-10芳基和5-6元杂芳基，所述芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO
2、C
1-3烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3卤代烷氧基、C
1-3杂烷基(例如C
1-3烷氧基)、C
3-6环烷基、C
3-6环烷氧基、4-10元杂环基、C
6-12芳基、5-10元杂芳基、-NR
30aR
30b、-OR
31、-C(＝O)R
31、-C(＝O)NR
33aR
33b和-NR
33aC(＝O)R
33b，其中所述环烷基、环烷氧基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO
2、C
1-4烷基、C
1-4卤代烷基、C
1-4羟烷基、C
1-4卤代烷氧基、C
1-4杂烷基(例如C
1-4烷氧基)、C
3-6环烷基、C
3-6环烷氧基和4-6元杂环基；

进一步优选地，R
5选自苯基和5-6元杂芳基(例如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、噁唑基、咪唑基或噻唑基)，所述苯基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、C
1-3烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3卤代烷氧基、C
1-3杂烷基(例如C
1-3烷氧基)、C
3-6环烷基、C
3-6环烷氧基、4-6元杂环基、5-8元杂芳基(例如吡啶基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噁唑基、咪唑基、噻唑基或环戊基并吡唑基)、-NR
30aR
30b、-OR
31、-C(＝O)R
31、-C(＝O)NR
33aR
33b和-NR
33aC(＝O)R
33b，其中所述环烷基、环烷氧基、杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、C
1-3烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3卤代烷氧基、C
1-3杂烷基(例如C
1-3烷氧基)、C
3-6环烷基、C
3-6环烷氧基和4-6元杂环基；

进一步更优选地，R
5选自苯基、吡啶基、吡唑基和噻唑基，所述苯基、吡啶基、吡唑基和噻唑基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、CN、C
1-3烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3卤代烷氧基、C
1-3烷氧基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷氧基、4-6元杂环基、5-8元杂芳基(例如吡啶基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噁唑基、咪唑基、噻唑基或环戊基并吡唑基)、-NR
30aR
30b和-OR
31，其中所述杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、CN、C
1-3烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3卤代烷氧基、C
1-3烷氧基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷氧基和4-6元杂环基；

最优选地，R
5为任选地被一个或多个选自卤素(例如氟或氯)、CN、C
1-3烷基(例如甲基或乙基)、C
1-3卤代烷基(例如三氟甲基)、C
1-3烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、C
3-6环烷基(例如环丙基)、C
3-6环烷氧基(例如环丙氧基)和5-6元杂芳基(例如吡啶基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噁唑基、咪唑基或噻唑基)的取代基取代的苯基、吡啶基、吡唑基或噻唑基，其中所述5-6元杂芳基任选地进一步被一个或多个选自卤素(例如氟或氯)、C
1-3烷基(例如甲基、乙基或异丙基)、C
1-3卤代烷基(例如氟甲基)、C
1-3羟烷基(例如羟甲基或羟丙基)、C
1-3烷氧基(例如甲氧基)、C
3-6环烷基(例如环丙基)和C
3-6环烷氧基(例如环丙氧基或环丁氧基)的取代基取代。



权利要求1至6中任意一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的N-氧化物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中：
R
20a、R
20b、R
23a、R
23b、R<...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈忠辉，段霜霜，李桂英，韩润丰，孙启正，景连栋，韩晓军，田强，宋宏梅，薛彤彤，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51