嘧啶衍生物及其在药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了嘧啶衍生物及其在药物中的应用，具体地，本发明专利技术涉及一类新颖的嘧啶衍生物及包含该类化合物的药物组合物。本发明专利技术还涉及制备所述化合物和药物组合物的方法，以及在制备治疗KRAS G12C介导的疾病和/或病症的药物中的用途，特别是在制备治疗癌症的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
嘧啶衍生物及其在药物中的应用专利
本专利技术属于药物领域，具体涉及一类作为KRAS活性抑制剂的新化合物、制备它们的方法、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物及其药物组合物在治疗多种不同疾病中的应用。更具体地说，本专利技术所述的化合物可以作为KRASG12C的活性或功能的抑制剂。
技术介绍
KRAS是一种鼠类肉瘤病毒基因，ras基因家族与人类肿瘤相关的基因有三种——H-ras、K-ras和N-ras，分别定位在11、12和1号染色体上。K-ras基因编码21kD的ras蛋白又名p21基因。在ras基因中，K-ras对人类癌症影响最大，占所有RAS突变中的86％，它好像分子开关：当正常时能控制调控细胞生长的路径；发生异常时，则导致细胞持续生长，并阻止细胞自我毁灭。它参与细胞内的信号传递，当K-ras基因突变时，该基因永久活化，不能产生正常的ras蛋白，使细胞内信号传导紊乱，细胞增殖失控而癌变。G12C突变是KRAS基因突变中比较常见的一个亚型，它是指12号甘氨酸突变为半胱氨酸。KRASG12C突变在肺癌中最为常见，根据文献(NatRevDrugDiscov2014；13:828-851)报道数据可知，KRASG12C突变占所有肺癌患者的10％左右。目前，科研工作者已经开展了一些研究以期找到能够有效抑制KRASG12C突变蛋白的治疗药剂。PCT申请WO2014152588、WO2015054572、WO2016049524、WO2016164675、WO2016168540、WO2017015562、WO2017058915、WO2017058807、WO2017058792、WO2017058902、WO2017087528、WO2017201161、WO2018064510、WO2018068017、WO2018119183、WO2018140600、WO2018140512、WO2018143315、WO2018206539、WO2018217651、WO2018218070、WO2019051291、WO2019099524、WO2019110751、WO2019137985和WO2019141250披露了诸多小分子化合物，其作为KRASG12C突变蛋白抑制剂用于预防或治疗癌症。然而，临床仍然亟需更多更好的KRASG12C突变蛋白抑制剂。
技术实现思路
本专利技术提供一种化合物，或其药物组合物，其可作为KRAS的抑制剂。本专利技术进一步涉及所述化合物或其药物组合物用于制备药物的用途，该药物通过所述化合物抑制KRAS活性来治疗疾病和/或病症。本专利技术又进一步描述了所述化合物的合成方法。本专利技术的化合物显示出优良的生物活性及药代动力学性质。具体地说：一方面，本专利技术涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：X为-L-X1-，其中，L为键或-NH-，X1为含氮原子的4-12元饱和或部分不饱和的单环、稠环、螺环或桥环，所述单环、稠环、螺环和桥环可独立任选地被m个Rx取代；Y为R1为-C(＝O)-CRa＝CRb-Rc、-C(＝O)-C≡C-Rc、-S(＝O)2-CRa＝CRb-Rc或-S(＝O)2-C≡C-Rc；Ra和Rb各自独立地为氢、氘、卤原子、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3烷氧基，其中，所述的C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基和C1-3羟基烷氧基的基团所取代；Rc为氢、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、5-6元杂芳基、C3-6碳环基或3-6元杂环基，其中，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、5-6元杂芳基、C3-6碳环基和3-6元杂环基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟基烷氧基和3-6元杂环基的基团所取代；W为键、-O-(CRmRn)p-、-S-(CRmRn)p-或-NRd-(CRmRn)p-；Rd为氢、氘、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，其中，所述的C1-3烷基和C1-3卤代烷基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基和C1-3羟基烷氧基的基团所取代；R2为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-8环烷基、3-8元杂环基或-CReRf-NRgRh，其中，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-8环烷基和3-8元杂环基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C1-6羟基烷氧基的基团所取代；Rm、Rn、Re和Rf各自独立地为氢、氘、卤原子、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3烷氧基，其中，所述的C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基和C1-3羟基烷氧基的基团所取代；Rg和Rh各自独立地为氢、氘、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，其中，所述的C1-3烷基和C1-3卤代烷基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基和C1-3羟基烷氧基的基团所取代；或Rf、Rg和与它们相连的原子一起形成3-6元杂环，其中，所述3-6元杂环可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基和C1-3羟基烷氧基的基团所取代；R3为C6-12芳基或5-12元杂芳基，其中，所述的C6-12芳基和5-12元杂芳基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C1-6羟基烷氧基的基团所取代；各Rx独立地为氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、C1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，/n

【技术特征摘要】
20200119 CN 2020100572839;20200403 CN 2020102608471.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，



其中：
X为-L-X1-，其中，L为键或-NH-，X1为含氮原子的4-12元饱和或部分不饱和的单环、稠环、螺环或桥环，所述单环、稠环、螺环和桥环可独立任选地被m个Rx取代；



R1为-C(＝O)-CRa＝CRb-Rc、-C(＝O)-C≡C-Rc、-S(＝O)2-CRa＝CRb-Rc或-S(＝O)2-C≡C-Rc；
Ra和Rb各自独立地为氢、氘、卤原子、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3烷氧基，其中，所述的C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基和C1-3羟基烷氧基的基团所取代；
Rc为氢、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、5-6元杂芳基、C3-6碳环基或3-6元杂环基，其中，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、5-6元杂芳基、C3-6碳环基和3-6元杂环基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟基烷氧基和3-6元杂环基的基团所取代；
W为键、-O-(CRmRn)p-、-S-(CRmRn)p-或-NRd-(CRmRn)p-；
Rd为氢、氘、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，其中，所述的C1-3烷基和C1-3卤代烷基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基和C1-3羟基烷氧基的基团所取代；
R2为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-8环烷基、3-8元杂环基或-CReRf-NRgRh，其中，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-8环烷基和3-8元杂环基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C1-6羟基烷氧基的基团所取代；
Rm、Rn、Re和Rf各自独立地为氢、氘、卤原子、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3烷氧基，其中，所述的C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基和C1-3羟基烷氧基的基团所取代；
Rg和Rh各自独立地为氢、氘、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，其中，所述的C1-3烷基和C1-3卤代烷基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基和C1-3羟基烷氧基的基团所取代；或
Rf、Rg和与它们相连的原子一起形成3-6元杂环，其中，所述3-6元杂环可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基和C1-3羟基烷氧基的基团所取代；
R3为C6-12芳基或5-12元杂芳基，其中，所述的C6-12芳基和5-12元杂芳基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C1-6羟基烷氧基的基团所取代；
各Rx独立地为氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基或3-8元杂环基；其中，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基和3-8元杂环基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基和C1-3羟基烷氧基的基团所取代；
各Ry独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基或3-8元杂环基；其中，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基和3-8元杂环基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基和C1-3羟基烷氧基的基团所取代；
Ri和Rj各自独立地为氢、氘、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，其中，所述的C1-3烷基和C1-3卤代烷基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基和C1-3羟基烷氧基的基团所取代；
m为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
n为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
p为0、1、2、3、4、5或6。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中X为


3.根据权利要求1所述的化合物，其中Ra和Rb各自独立地为氢、氘、卤原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、-OCH2OH和-OCH2CH2OH的基团所取代；
Rc为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CHF2、-CH2CF3、-CH2CF2CHF2、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-OCHF2、-OCF3、-OCHFCH2F、-OCF2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CF2CHF2、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-CHF2、-CHFCH2F、-CF2CHF2、-CH2CF3、-CH2CF2CHF2、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-OCHF2、-OCHFCH2F、-OCF2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CF2CHF2、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、-OCH2OH、-OCH2CH2OH、异丙氧基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的基团所取代；
Rd为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基或二氟甲基，其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基或二氟甲基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、-OCH2OH和-OCH2CH2OH的基团所取代；
Rm、Rn、Re和Rf各自独立地为氢、氘、卤原子、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、-OCH2OH和-OCH2CH2OH的基团所取代；
Rg和Rh各自独立地为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基或...

【专利技术属性】
技术研发人员：习宁，李敏雄，吴双，廖敏，张涛，李晓波，席云龙，杨芳，陈疏影，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44