高产率的血管渗漏阻断剂的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种高产率的新型血管渗漏阻断剂的制备方法。通过使用能够容易地去除反应期间生成的杂质的中间体，所述制备方法易于反应，并且相比于常规方法生产力更高且更经济。此外，通过使用之前未在生成异构体的步骤中使用过的新试剂，所述制备方法能够以高产率生产新型血管渗漏阻断剂，并且在生产高质量活性药物成分中是非常有利的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】高产率的血管渗漏阻断剂的制备方法专利
本专利技术涉及高产率的新型血管渗漏阻断剂的制备方法。相关技术描述下文式1-1化合物的化学名称为(E)6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)庚-5-烯酸甲酯，是在韩国专利公开文件No.10-2011-0047170中在编号SAC-1004下公开的化合物。[式1-1]上述化合物抑制血管内皮细胞的凋亡，遏制由VEGF诱导的肌动蛋白应力纤维的形成，增强皮质肌动蛋白环的结构，并且改善血管细胞之间TJ(紧密连接)的稳定性，由此抑制血管渗漏。此外，已知所述化合物可用于预防或治疗由血管渗漏引起的各种疾病，原因在于，其在抑制血管渗透性和恢复损伤血管完整性上均具有非常好的活性。韩国专利公开文件No.10-2011-0047170中公开了式1-1化合物的制备方法。特别地，如下文反应式1A中所示，该专利公开了可以通过以下程序制备所述化合物：用THP(四氢吡喃)保护-OH(步骤1)；进行Wittig反应以形成烯键(步骤2)；通过酯化进行烷基化(步骤3)；进行THP的脱保护(步骤4)；和通过糖基化制备最终的化合物(步骤5)。[反应式1A]上述制备方法具有产率差的问题，因为纯化是通过柱层析进行的。此外，在式1-1化合物的制备方法中并没有公开立体异构体的分离、结构确定与批量生产。因此，需要开发一种化学制备方法，其用于在高质量活性药物成分的生产中以高产率生产所述化合物，同时使立体异构体能够分离和批量生产。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种高产率的新型血管渗漏阻断剂的制备方法。本专利技术的另一个目的是提供一种高产率的新型血管渗漏阻断剂的批量生产方法。为了实现上述目的，在本专利技术的一方面，本专利技术提供一种式1所示新型血管渗漏阻断剂的制备方法，如下文反应式1中所示，所述制备方法包括以下步骤：通过使式4所示化合物与式5所示化合物反应，制备式2所示化合物(步骤1)；和通过在催化剂存在下使上文步骤1中获得的式2所示化合物与式3所示化合物反应，制备式1所示化合物(步骤2)。[反应式1]在反应式1中，R1是直链或支链的C1-10烷基。在本专利技术的另一个方面，本专利技术提供一种式1所示新型血管渗漏阻断剂的制备方法，如下文反应式3中所示，所述制备方法包括以下步骤：通过使孕烯醇酮与式8所示化合物反应，制备式6所示化合物(步骤1)；通过使上文步骤1中获得的式6所示化合物与式7所示化合物反应，制备式4所示化合物(步骤2)；通过使上文步骤2中获得的式4所示化合物与式5所示化合物反应，制备式2所示化合物(步骤3)；和通过在催化剂存在下使上文步骤3中获得的式2所示化合物与式3所示化合物反应，制备式1所示化合物(步骤4)。[反应式3]在反应式3中，R1是直链或支链的C1-10烷基。在本专利技术的另一个方面，本专利技术提供一种式1所示新型血管渗漏阻断剂的制备方法，如下文反应式4中所示，所述制备方法包括以下步骤：通过使式6所示化合物、式7所示化合物和式9所示化合物反应，制备式10所示化合物(步骤1)；通过使上文步骤1中获得的式10所示化合物与酸物质反应，制备式2所示化合物(步骤2)；和通过在催化剂存在下使上文步骤2中获得的式2所示化合物与式3所示化合物反应，制备式1所示化合物(步骤3)。[反应式4]在反应式4中，R1是直链或支链的C1-10烷基；和X1是卤素。在本专利技术的另一个方面，本专利技术提供一种式1所示新型血管渗漏阻断剂的批量生产方法，所述批量生产方法包括进行反应式1的制备方法或反应式3的制备方法的步骤。在本专利技术的另一个方面，本专利技术提供一种式4所示化合物，其为在制备式1所示化合物的过程中产生的中间体。[式4]有益效果通过使用能够容易地去除反应期间生成的杂质的中间体，本专利技术的制备方法易于反应，并且相比于常规方法生产力更高且更经济。此外，通过使用之前未在生成异构体的步骤中使用过的新试剂，所述制备方法能够以高产率生产新型血管渗漏阻断剂，并且在生产高质量活性药物成分中是非常有利的。具体实施方式下文详细描述本专利技术。在本专利技术的一方面，本专利技术提供一种式1所示新型血管渗漏阻断剂的制备方法，如下文反应式1中所示，所述制备方法包括以下步骤：通过使式4所示化合物与式5所示化合物反应，制备式2所示化合物(步骤1)；和通过在催化剂存在下使上文步骤1中获得的式2所示化合物与式3所示化合物反应，制备式1所示化合物(步骤2)。[反应式1]在反应式1中，R1是直链或支链的C1-10烷基。在反应式1中，R1可以是直链或支链的C1-5烷基、直链或支链的C1-3烷基或甲基。下文详细描述反应式1所示制备方法。步骤1通过使式4所示化合物的羧酸与式5所示醇化合物反应，制备式2所示酯化合物。在这一步骤，通过在甲醇溶剂中使用硫酸作为催化剂，该制备过程相比于使用常规的甲烷更安全、更简单且更经济。步骤1可以在选自以下的有机溶剂存在下进行：非极性溶剂，其选自己烷、苯、甲苯、1,4-二氧六环、氯仿、乙醚(Et2O)、甲基叔丁基醚和二氯甲烷(DCM)；和极性非质子溶剂，其选自N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(MeCN)、二甲基亚砜(DMSO)和碳酸丙烯酯(PC)，或其混合溶剂，但不总是限于此。在本专利技术的实施方式中，使用了甲醇，但是这只是一个例子，并不限于此。此外，步骤1可以在0-80℃下进行，优选地可以在50-80℃下进行。在本专利技术的实施方式中，步骤1在80℃下进行，但是这只是一个例子，并不限于此。进一步地，步骤1的反应时间可以是1小时至5小时，优选地可以是2小时至4小时。在本专利技术的实施方式中，反应进行3小时。可以根据组成成分的类型和反应的进展适当地调整反应温度和反应时间。步骤2通过在催化剂存在下使上文步骤1中制备的式2所示酯化合物的醇与式3所示三-O-乙酰基D-己烯糖反应，制备式1所示新型血管渗漏阻断剂化合物，即最后的目标化合物。在这一步骤，产率提高并且β-异构体的产生减少。反应催化剂可以是选自以下的任一种：全氟-1-烷基磺酸阳离子盐(所述阳离子是锂、钠、钾或铯，和烷基是直链或支链的全氟C1-10烷基)、(s)-樟脑磺酸、碘、Amberlyst15和三氟化硼醚合物或其混合溶剂，但不总是限于此。在本专利技术的实施方式中，使用九氟-1-丁基磺酸锂(Li-NFBS)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式1所示新型血管渗漏阻断剂的制备方法，如下文反应式1中所示，所述制备方法包括以下步骤：/n通过使式4所示化合物与式5所示化合物反应，制备式2所示化合物(步骤1)；和/n通过在催化剂存在下使上文步骤1中获得的式2所示化合物与式3所示化合物反应，制备式1所示化合物(步骤2)：/n[反应式1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20191213 KR 10-2019-01668641.一种式1所示新型血管渗漏阻断剂的制备方法，如下文反应式1中所示，所述制备方法包括以下步骤：
通过使式4所示化合物与式5所示化合物反应，制备式2所示化合物(步骤1)；和
通过在催化剂存在下使上文步骤1中获得的式2所示化合物与式3所示化合物反应，制备式1所示化合物(步骤2)：
[反应式1]



在反应式1，
R1是直链或支链的C1-10烷基。


2.根据权利要求1所述的式1所示新型血管渗漏阻断剂的制备方法，其中，通过重结晶纯化步骤1的式2所示化合物。


3.根据权利要求2所述的式1所示新型血管渗漏阻断剂的制备方法，其中，使用选自以下的任一种作为重结晶溶剂进行步骤1的所述重结晶：甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙腈和石油醚或其混合溶剂。


4.根据权利要求1所述的式1所示新型血管渗漏阻断剂的制备方法，其中，所述催化剂是选自以下的一种或多种：全氟-1-烷基磺酸阳离子盐、(s)-樟脑磺酸、碘、Amberlyst15和三氟化硼醚合物。


5.根据权利要求4所述的式1所示新型血管渗漏阻断剂的制备方法，其中，所述阳离子是锂、钠、钾或铯，和所述烷基是直链或支链的全氟C1-10烷基。


6.根据权利要求1所述的式1所示新型血管渗漏阻断剂的制备方法，其中，如下文反应式2中所示，根据包括以下步骤的制备方法制备式4所示化合物：
通过使孕烯醇酮与式8所示化合物反应，制备式6所示化合物(步骤1)；和
通过使上文步骤1中获得的式6所示化合物与式7所示化合物反应，制备式4所示化合物(步骤2)：
[反应式2]





7.根据权利要求6所述的式1所示新型血管渗漏阻断剂的制备方法，其中，通过重结晶纯化步骤1的式6所示化合物或步骤2的式4所示化合物。


8.根据权利要求7所述的式1所示新型血管渗漏阻断剂的制备方法，其中，使用选自以下的一种或多种作为重结晶溶剂进行所述重结晶：甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙腈和石油醚或其混合溶剂。


9.式1所示新型血管渗漏阻断剂的制备方法，如下文反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：安梂铉，金明华，表定忍，白哲守，金成焕，
申请(专利权)人：库拉科有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国;KR