一种适宜于工业化生产制备吉非替尼的方法技术

本发明专利技术公开了一种适宜于工业化生产制备吉非替尼的方法，以6,7‑二甲氧基‑3H‑喹唑啉‑4‑酮为原料，经过氯代，胺化，脱甲基，与

【技术实现步骤摘要】
一种适宜于工业化生产制备吉非替尼的方法
本专利技术涉及医药化工领域，具体是一种适宜于工业化生产制备吉非替尼的方法。
技术介绍
吉非替尼（商品名：易瑞沙，IressaTM），分子式：C22H24ClFN4O3，化学名为4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉，是一种小分子表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂。吉非替尼由阿斯利康公司研制,主要用于治疗非小细胞肺癌。2002年7月吉非替尼首次在日本上市，2003年获美国食品药品监督管理局(FDA)批准，2005年在我国上市，临床主要用于治疗局部晚期或者转移性非小细胞肺癌。目前有关吉非替尼的合成路线有多条:最早AstraZeneca公司和NatcoPharmaLimited公司给出的合成方法如下：以6,7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮为原料，在甲磺酸/蛋氨酸的作用下，脱去6-位甲基，继而经过乙酰基保护、氯代、胺化，再脱去保护基，最后与N-(3-氯丙基)吗啉反应，得到吉非替尼，合成路线共6步，如Scheme（1）所示：Scheme（1），Scheme（1）工艺虽然已经实现了中试放大和规模化生产，但是存在如下问题：（1）合成步骤复杂，在6-位脱甲基后还需要进行酚羟基的保护，以及去保护等步骤，即5步后才得到关键中间体4（N-(3-氯-4-氟苯基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-胺）；（2）第（i）步反应的后处理过程较复杂，需要用到甲磺酸，中和时需要消耗大量的碱，不利于环境保护，后来多个小组对该工艺进行了改进，包括对多个中间体的合成进行改进，但是依然没能解决“合成过程复杂、路线漫长”之问题。其后J·P·吉尔代小组和Chandrasekhar小组先后报道如下合成路线：以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，经醚化、硝化、还原、水解、环合、氯化、胺化，通过7-9步合成得到吉非替尼，其思路是先搭建吉非替尼的侧链，继而构建喹唑啉酮环，如Scheme（2）所示：Scheme（2），Scheme（2）的中间体A需要4步合成才能得到，继而还原，再与DMF–DMA反应，得到关键中间体B，Scheme（2）合成路线的缺陷：氰基水解的步骤较难控制，合成路线依然很长，不适宜规模化生产获取吉非替尼。2007年之后多个小组对该合成路线进行了改进，但是缺陷同前述一样：合成路线长，总收率很低，多个中间体不易得到，不适宜于工业化生产；Boschelli小组以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯为起始原料，先在碱性条件下引入4-位的烷基侧链，这样就避免了保护基的引入和脱保护等繁琐步骤，接着在苯环的2-位引入硝基，还原氨化后直接关环得到喹唑啉环，继而卤代，引入4-位芳香胺，最后引入吗啉环，得到吉非替尼，如Scheme（3）所示：Scheme（3），Scheme（3）合成路线的缺点：起始原料3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯价格昂贵，大大提高了工业生产的成本；含吗啉环的侧链分两步引入，增加了反应步骤，降低了反应总产率，其后公开号分别为CN101148439、CN102911125的中国专利等报道中对该路线进行了改进，比如第一步反应中直接引入N-丙基吗啉基，或者与3-溴丙醇（或3-氯丙醇）反应，暂时掩蔽酚羟基，但是这些合成路线依然较长，多个中间体不容易得到。公开号分别为CN1733738、CN105399688、CN106854185的中国专利介绍了以3,4-二甲氧基苯甲酸作为起始原料，经过硝化、选择性脱甲基、还原、环合、氯化，胺化等一系列反应，得到吉非替尼，如Scheme（4）所示：Scheme（4），Scheme（4）反应路线步骤依然很长，总收率低（低于15%）；中间体C不宜获取，虽然已有市售品，但是非常昂贵。Wipf小组报道了从2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉出发，经过4步合成得到吉非替尼，总产率14%，如Scheme（5）所示：Scheme（5），Scheme（5）中需要用到不易获取的离子液[TMAH][Al2Cl7]作为催化剂，即便如此，脱去甲基的步骤产率仅32%，此外，公开号为CN102863394的中国专利报道了一种吉非替尼的合成新方法，该法的缺点是：脱甲基时需要用到三碘化铝+苯硫酚，属于环境不友好试剂，易造成环境污染。上述描述中定义：收率=（某步反应中，反应混合体系经一系列后处理分离提纯后，实际得到的纯品质量）/（理论上该反应步骤100%转化，得到的纯品质量）×100%；总收率=多步骤反应中各步收率的乘积；产率=（某步反应中，反应混合体系未经后处理而直接采用LC-MS检测分析得出的产品质量）/（理论上该反应步骤100%转化，得到的纯品质量）×100%；总产率=多步骤反应中各步产率的乘积，一般情况下，收率≤产率。综上所述，虽然有关吉非替尼合成方法的报道很多，但是存在如下缺陷：合成路线很长；起始原料/中间体不宜获取，价格昂贵；在脱甲基步骤中使用了环境不友好试剂。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术的不足，而提供一种适宜于工业化生产制备吉非替尼的方法。这种方法原料便宜易得、合成路线短，可快速获得吉非替尼及6-位不同基团修饰的衍生物，这种制备方法适宜工业化、规模化生产原料药吉非替尼。实现本专利技术目的的技术方案是：一种适宜于工业化生产制备吉非替尼的方法，所述制备吉非替尼的方法的合成通式如Scheme（6）所示：Scheme（6）。所述方法包括如下步骤：步骤（a）：以6,7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮为原料，经过氯代，从而在4-位引入氯原子，得到4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉；步骤（b）：将4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉与3-氯-4-氟苯胺反应，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺；步骤（c）：选择性脱去N-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺中的6-位甲基后得到N-(3-氯-4-氟苯基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-胺，选择性脱去6-位甲基所用的试剂为甲磺酸/蛋氨酸或硫酸/蛋氨酸或吡啶盐酸盐/DMSO或吡啶盐酸盐/邻二甲苯或吡啶盐酸盐/间二甲苯或吡啶盐酸盐/对二甲苯；步骤（d）：将N-(3-氯-4-氟苯基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-胺与N-(3-氯丙基)吗啉反应，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙基)喹唑啉-4-胺，即吉非替尼，此步骤中，不需对步骤（c）所得到中间体4的6-位羟基进行保护，而是直接与N-(3-氯丙基)吗啉反应得到吉非替尼。步骤（c）中选择性脱去6-位甲基所用的试剂优选为吡啶盐酸盐/DMSO。步骤（c）中脱甲基时N-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺即中间体3与吡啶盐酸盐的摩尔比为1：（1.5-5）。步骤（c）中脱甲基时N-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺即中间体3与吡啶盐酸盐的摩尔比优选为1:2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种适宜于工业化生产制备吉非替尼的方法，其特征在于，所述制备吉非替尼的方法的合成通式如Scheme（6）所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种适宜于工业化生产制备吉非替尼的方法，其特征在于，所述制备吉非替尼的方法的合成通式如Scheme（6）所示：



Scheme（6）。


2.根据权利要求1所述的适宜于工业化生产制备吉非替尼的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
步骤（a）：以6,7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮为原料，经过氯代，从而在4-位引入氯原子，得到4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉；
步骤（b）：将4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉与3-氯-4-氟苯胺反应，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺；
步骤（c）：选择性脱去N-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺中的6-位甲基后得到N-(3-氯-4-氟苯基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-胺，选择性脱去6-位甲基所用的试剂为甲磺酸/蛋氨酸或硫酸/蛋氨酸或吡啶盐酸盐/DMSO或吡啶盐酸盐/邻二甲苯或吡啶盐酸盐/间二甲苯或吡啶盐酸盐/对二甲苯；
步骤（d）：将N-(3-氯-4-氟苯基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-胺与N-(3-氯丙基)吗啉反应，得到...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈家念，何月珍，陈楚婷，陈启，杨超，
申请(专利权)人：广西师范大学，
类型：发明
国别省市：广西;45