本发明专利技术首次公开了土木香内酯在制备治疗肿瘤恶病质疾病的药物中的新用途，所述恶病质疾病包括肿瘤恶病质，包括不限于肿瘤组织导致的肌肉萎缩、脂肪减少和炎症反应等，其中肿瘤包括消化道相关癌症、肝癌、肺癌和结肠癌等。本发明专利技术还提出了一种用于治疗恶病质疾病的组合物。本发明专利技术发现土木香内酯具有抗肿瘤恶病质的显著作用，有利于恶病质改善，具广泛应用前景。
【技术实现步骤摘要】
土木香内酯在制备治疗肿瘤恶病质疾病的药物中的应用
本专利技术涉及中药单体成分药物领域，具体涉及一种土木香内酯及其同分异构体异土木香内酯在治疗肿瘤恶病质疾病的药物中的应用。
技术介绍
恶病质是一种系统性和进行性的消耗综合征，伴随消瘦、炎症、疲劳等全身机能衰竭的现象，多由癌症和其他严重慢性疾病(如慢性肺阻、慢性心力衰竭、艾滋病等)等引起，其中由肿瘤引起的恶病质被称之为肿瘤恶病质。肿瘤恶病质(Cancercachexia)是各种恶性肿瘤患者的主要并发症，是导致众多肿瘤患者死亡的主要原因。肿瘤恶病质的防治已成为恶性肿瘤多学科综合治疗的重要组成部分，正受到越来越多的关注。肿瘤恶病质是由肿瘤细胞分泌物及机体释放的细胞因子共同引起的以全身代谢紊乱、进行性肌肉及脂肪消耗、体重下降、炎症反应以及全身脏器进行性衰竭为特征的一种消耗综合征，最主要的特征是骨骼肌萎缩所带来的病人体重的明显下降。在晚期肿瘤患者中，肿瘤恶病质的发生率高达50％-80％，其中乳腺癌和白血病患者发生率为40％，肺癌、结肠癌和前列腺癌患者发生率为50％，而胃癌和胰腺癌患者发生率高达80％，约20％的肿瘤患者直接死于由恶病质引起的心肺功能衰竭，故肿瘤恶病质是导致众多肿瘤患者死亡的主要原因。肿瘤恶病质的发生不仅削弱了化疗、放疗的效果，缩短生存期，同时也会严重影响患者的生存质量。恶病质是一种全身性的代谢紊乱综合征，其主要的临床症状是病人消瘦，包括体重下降、肌肉组织的损失伴随或不伴随着脂肪组织的损失以及系统性炎症反应。其中肿瘤恶病质是最主要的类型，在临床上尚缺乏有效的治疗药物。肿瘤恶病质发病机制十分复杂，缺乏有效的治疗手段，目前仅有甲地孕酮被美国药品监督管理局批准用于改善肿瘤恶病质患者的食欲。刺激食欲结合加强患者营养摄入的治疗手段在临床上对肿瘤恶病质患者有一定的改善作用，但还是难以达到非常有效的治疗目的。临床试验中也尝试了多种针对细胞因子的抗体，包括IL-1α、IL-6、TNF-α、myostatin等的特异抗体，但是结果发现抑制其中一种因子不能完全阻止恶病质的进程。Infliximab(TNFα的单克隆抗体)和Clazakizumab(IL-6的单克隆抗体)，分别被应用于胰腺肿瘤恶病质与非小细胞肺癌肿瘤恶病质的临床治疗研究，对患者的体重减少、骨骼肌萎缩及生活质量并没有明显改善。此外，胃饥饿素受体激动剂、选择性雄性激素受体(AR)激动剂、肾上腺素β受体阻滞剂和anti-myostatin多肽等都是研究的热点。近期原本最有希望的处于临床研究阶段的新药是Anamorelin(阿拉莫林，一种胃饥饿素受体激动剂)和Enobosarm(一种选择性AR激动剂)，但是目前该2种药物的III期临床研究均以失败告终。总之，由于肿瘤恶病质是各种恶性肿瘤患者的主要并发症，不仅削弱了化疗、放疗的效果，缩短生存期，同时也会严重影响患者的生存质量。虽然肿瘤恶病质治疗的重要性已经获得了共识，但由于肿瘤恶病质的发病机制尚有诸多不明之处，肿瘤恶病质的治疗方法和新药的研发尚无突破性的进展，临床治疗成效有限，目前尚没有任何一个被批准作为特异性针对肿瘤恶病质的药物上市应用土木香内酯(Alantolactone)是一种植物多萜类化合物，来自于多种菊形科植物，比如土木香(InulaheleniumL.)根和大旋复花(Inulagrandischrenk)叶，其分子式是C15H20O2，分子量为232.31。土木香内酯具有多种药理活性。有研究表明，土木香内酯有显著的治疗关节炎作用，能抑制p-P65NF-κB的水平，降低炎症因子IL-6和TNF-α的水平；另外土木香内酯具有抗肿瘤活性，据报道它能够靶向p-stat3，抑制MDA-MB231生长，也能够显著抑制GBM的生长。中国专利文献CN102973554A公开了土木香提取物土木香内酯治疗溃疡性结肠炎的功效。至目前有关土木香内酯在治疗肿瘤恶病质方面的作用尚未见有相关报道。
技术实现思路
本专利技术研究发现并首次提出，土木香内酯呈浓度依赖性缓解肌肉萎缩，其机制主要有激活TORC1通路，促进肌细胞蛋白合成；下调E3泛素化连接酶MuRF-1的表达，缓解肌肉细胞内蛋白降解；上调MyoG、MyoD和MHC的表达水平，促进肌细胞分化和生长。并且，土木香内酯呈浓度依赖性缓解脂肪降解，其机制主要有下调激素敏感性脂肪酶HSL的磷酸化水平，减少脂肪动员，抑制甘油三酯的分解；抑制AMP依赖性的蛋白激酶AMPKα的磷酸化，降低HSL的磷酸化水平，缓解脂解，同时缓解AMPKα磷酸化激活导致的能量过度消耗。通过全新的分子作用机制，缓解肌肉细胞内蛋白降解，促进肌细胞分化和生长，减少脂肪降解，缓解能量过度消耗，在体外能够逆转肿瘤引发的肌管细胞萎缩和脂肪细胞的降解，在体内能逆转肿瘤引发的肌肉组织萎缩，缓解脂肪组织的降解，抑制炎症反应，并抑制体重降低，具有显著的抗肿瘤恶病质的作用，有利于恶病质的改善。本专利技术提出了一种土木香内酯包括式(1)所示的土木香内酯和/或如式(2)所示的同分异构体异土木香内酯在制备治疗抗肿瘤恶病质疾病的药物中的应用，即土木香内酯在制备治疗抗肿瘤恶病质疾病的药物中的新用途。本专利技术中，所述土木香内酯包括如结构式1所示的化合物，其分子式是C15H20O2，分子量为232.318；以及土木香内酯的同分异构化合物异土木香内酯(结构式2)。土木香内酯单体化合物在市场上已经有商业化供应，如上海甄准生物有限公司，包括但不限于来源于植物提取分离纯化的单体化合物，或者半合成或者全合成的单体化合物。本专利技术中，所述土木香内酯可以植物提取物的形式提供。所述植物提取物包括菊科的多种植物，包括但不限于土木香、藏木香或大旋复花的提取物。通常提取方法是植物根经水蒸气蒸馏发获得含土木香内酯和异土木香内酯内酯为主的精油，进一步用柱层析将两种化合物分离纯化。比如文献报道的制备方法。本专利技术还提出了土木香内酯包括如式(1)化合物以及如式(2)所示的同分异构体异土木香内酯有相同的效果及用途，进一步包括以这两个化合物为主要组分直接从土木香、藏木香等提取的挥发油，以及土木香、藏木香等提取的挥发油的亚硫酸钠加成物，具有相似效果及用途。本专利技术提出有效量的土木香内酯包括如式(1)化合物以及如式(2)所示的同分异构体异土木香内酯在制备治疗恶病质疾病的药物中的应用；优选地，所述土木香内酯的用量为成人0.01μg-100mg/千克体重/天；优选地，成人为0.55mg/千克体重/天；更优选地，成人为1.10mg/千克体重/天。本专利技术中，所述“土木香内酯”是指包括单一成分土木香内酯和/或异土木香内酯、包括式(1)所示的土木香内酯和如式(2)所示的土木香内酯的同分异构化合物异土木香内酯，或包括所述土木香内酯以及其它药学上可接受的成分所构成的组合物或复合物或混合物或亚硫酸钠加成物，其可以与其他药物联合作用。具体地，例如，式(1)土木香内酯与式(2)异土木香内酯等混合组成的混合物土木香或者藏木香挥发油以及藏木香挥发油亚硫酸钠加成物。在实施例6中，土木香或者藏木香挥发油以及藏木本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(1)所示的土木香内酯和/或如式(2)所示的同分异构体异土木香内酯在制备治疗恶病质疾病的药物中的应用；/n
【技术特征摘要】
1.式(1)所示的土木香内酯和/或如式(2)所示的同分异构体异土木香内酯在制备治疗恶病质疾病的药物中的应用；
2.式(1)所示的土木香内酯和/或如式(2)所示的同分异构体异土木香内酯在制备抑制或治疗肌肉萎缩的药物或抑制剂中的应用。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述肌肉萎缩由恶病质疾病引起。
4.式(1)所示的土木香内酯和/或如式(2)所示的同分异构体异土木香内酯在制备增肥、或保持或增加体重的药物中的应用。
5.式(1)所示的土木香内酯和/或如式(2)所示的同分异构体异土木香内酯在制备抑制或缓解脂肪细胞脂解、体重丢失或减少的药物中的应用。
6.如权利要求4、5所述的应用，其特征在于，所述脂肪细胞脂解、体重丢失或减少由恶病质疾病导致。
7.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物可用于人和/或动物。
8.如权利要求1-7之任一项所述的应用，其特征在于，所述土木香内酯的用量为0.01μg-100mg/千克体重/天。
9.一种用于治疗恶病质疾病的组合物，其特征在于，所述组合物含有有效量的式(1)所示的土木香内酯和/或如式(2)所示的同分异构体异土木香内酯，或还含有其他药学上可接受的成分。
10.如权利要求9所述的组合物，其特...
【专利技术属性】
技术研发人员：章雄文，沈强，潘俊芳，刘璇，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海;31
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