双免疫细胞衔接物制造技术

双免疫细胞衔接物(TWICE)是包含第一组分和第二组分的用于治疗癌症的试剂盒或组合物。每个组分包含结合由所述癌症表达的肿瘤抗原或由肿瘤微环境中的非癌细胞表达的抗原的靶向部分。在一些实施方案中，所述第一组分和第二组分各自包含当结合在另一组分中的免疫细胞结合结构域时能够具有免疫细胞结合活性的免疫细胞结合结构域，以及当结合在另一组分中的补充性结合结构域时能够结合补充性抗原的补充性结合结构域。在一些实施方案中，所述第一组分和/或第二组分包含当被靶向至癌细胞或它的微环境时具有活性的补充性功能性结构域。本发明专利技术的TWICE复合物提供了将多种功能组合至在肿瘤微环境中变得活化的两组分复合物中的独特能力。因此，本发明专利技术的复合物在具有单一方法施用定位至肿瘤微环境，并且能够实现两种不同信号以使患者受益的两组分复合物方面提供了有意义的优势。这个独特构建体提供了不存在于先前技术构建体中的益处。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】双免疫细胞衔接物说明书相关申请的交叉引用本申请要求2018年12月17日提交的美国临时申请第62/780,770号的优先权权益，所述美国临时申请出于任何目的通过引用以它的整体并入本文。序列表本申请与电子格式的序列表一起提交。序列表以2019年12月12日创建，题为“2019-12-12_01131-0023-00PCT_ST25.txt”的文件提供，所述文件的大小是212,992字节。电子格式的序列表中的信息通过引用以它的整体并入本文。
本申请涉及用于治疗特征在于存在癌细胞的疾患的经改善靶向免疫细胞衔接抗体复合物。具体地说，它涉及可用于治疗特征在于存在癌细胞的疾患的剂。
技术介绍
癌症造成重大生命损失、苦难和经济影响。用于靶向癌症的免疫治疗策略已成为转化临床研究的活跃领域。已开发各种免疫肿瘤学方法来应对癌症和由存在非所要细胞引起的其他疾病。在一个情形下，靶向T细胞衔接抗体复合物已显示有前景的数据。参见US10,035,856。这些经掩蔽组合物包含第一组分和第二组分，两者均结合非所要细胞，并且在肿瘤微环境中在惰性结合配偶体从每个组分释放之后，各自变得可用于结合另一者。在第一组分和第二组分彼此结合之后，它们形成活性T细胞结合结构域。其他开发已显示其他免疫干预(除使T细胞活化之外)已使患有癌症和其他疾病的患者受益。举例来说，PD-L1路径抑制可阻断免疫逃避，并且逆转一些肿瘤的T细胞耗竭(参见ChenDS等人ClinCancerRes.18:6580-6587(2012))。同时活化T细胞和结合肿瘤相关抗原诸如检查点分子已作为一种用以活化针对癌细胞的T细胞的更加稳健和具有选择性的方法加以提出(参见Harris等人CancerBiolMed13(2):171-193(2016)以及Kobold等人FrontOncol8:285(2018))。然而，没有单一治疗方法已以各种功能仅在所需治疗部位处变得具有活性的方式包括所有这些特征。因此，视疾病和患者而定，进一步免疫肿瘤学或其他生物学干预也可使患者受益。一些先前构建体能够在肿瘤微环境中活化T细胞，但不具有任何其他属性。具体来说，将活性限制于所需治疗部位的先前构建体没有任何方式来并入额外功能性结构域。因此，需要在这个重定向免疫治疗领域中的额外开发。
技术实现思路
本专利技术的TWICE复合物提供了将多种功能组合至在肿瘤微环境中变得活化的两组分复合物中的独特能力。因此，本专利技术的复合物在具有单一方法施用定位至肿瘤微环境，并且能够实现两种不同信号以使患者受益的两组分复合物方面提供了有意义的优势。这个独特构建体提供了不存在于先前技术构建体中的益处。根据说明书，本申请描述了一种用于治疗患者中的癌症的试剂盒或组合物，所述试剂盒或组合物包含第一组分，所述第一组分包含靶向免疫细胞结合剂，所述靶向免疫细胞结合剂包含结合由所述癌症表达的肿瘤抗原的第一靶向部分；当结合第二免疫细胞结合结构域时能够具有免疫细胞结合活性的第一免疫细胞结合结构域，其中所述第二免疫细胞结合结构域不是所述第一组分的一部分，并且其中所述第一免疫细胞结合结构域是VH结构域或VL结构域；和当结合第二补充性结合结构域时能够结合补充性抗原的第一补充性结合结构域，其中所述第二补充性结合结构域不是所述第一组分的一部分，当所述第一免疫细胞结合结构域是VH结构域时，所述第一补充性结合结构域是VL结构域，当所述第一免疫细胞结合结构域是VL结构域时，所述第一补充性结合结构域是VH结构域，并且其中所述第一补充性结合结构域是所述第一免疫细胞结合结构域的结合配偶体，以致除非所述第一免疫细胞结合结构域不结合于所述第一补充性结构域，否则所述第一免疫细胞结合结构域不结合所述第二免疫细胞结合结构域；以及第二组分，所述第二组分包含靶向免疫细胞结合剂，所述靶向免疫细胞结合剂包含第二靶向部分；当结合第一免疫细胞结合结构域时能够具有免疫细胞结合活性的第二免疫细胞结合结构域，其中如果所述第一免疫细胞结合结构域是VL，那么所述第二免疫细胞结合结构域是VH，并且其中如果所述第一免疫细胞结合结构域是VH，那么所述第二免疫细胞结合结构域是VL；和当结合所述第一补充性结合结构域时能够结合补充性抗原的第二补充性结合结构域，其中当所述第二免疫细胞结合结构域是VH结构域时，所述第二补充性结合结构域是VL结构域，当所述第二免疫细胞结合结构域是VL结构域时，所述第二补充性结合结构域是VH结构域，并且其中所述第二补充性结合结构域是所述第二免疫细胞结合结构域的结合配偶体，以致除非所述第二免疫细胞结合结构域不结合于所述第二补充性结构域，否则所述第二免疫细胞结合结构域不结合所述第一免疫细胞结合结构域。在一些实施方案中，第一免疫细胞结合结构域通过第一二聚化结构域和第二二聚化结构域来结合于第一补充性结合结构域，其中所述第一二聚化结构域通过第一接头连接于所述第一免疫细胞结合结构域；所述第二二聚化结构域通过第二接头连接于所述第一补充性结合结构域；并且所述第一接头和/或第二接头是可裂解接头。在一些实施方案中，第一接头和第二接头是可裂解接头。在一些实施方案中，第二T细胞结合结构域通过第一二聚化结构域和第二二聚化结构域来结合于第二补充性结合结构域，其中所述第一二聚化结构域通过第一接头连接于所述第二T细胞结合结构域；所述第二二聚化结构域通过第二接头连接于所述第二补充性结合结构域；并且所述第一接头和/或第二接头是可裂解接头。在一些实施方案中，第一接头和第二接头是可裂解接头。在一些实施方案中，第一接头和第二接头是相同的。在一些实施方案中，第一接头和第二接头是不同的。在一些实施方案中，第一接头和第二接头在长度方面是5至30个氨基酸。在一些实施方案中，第一接头和第二接头在长度方面是8至16个氨基酸。在一些实施方案中，第一可裂解接头和/或第二可裂解接头的蛋白酶裂解位点由癌症或肿瘤微环境细胞表达的蛋白酶裂解。在一些实施方案中，第一可裂解接头和/或第二可裂解接头的蛋白酶裂解位点由通过是抗体或其抗原结合片段的靶向部分来共定位至癌症的蛋白酶裂解，所述靶向部分结合由癌症表达的肿瘤抗原，并且与第一组分或第二组分中的至少一者中的靶向部分相同或不同。在一些实施方案中，第一二聚化结构域和第二二聚化结构域均是亮氨酸拉链；免疫球蛋白结构域；或T细胞受体(TCR)结构域。在一些实施方案中，免疫球蛋白结构域包含免疫球蛋白可变结构域或免疫球蛋白恒定结构域。在一些实施方案中，免疫球蛋白恒定结构域包含CH1/CL、CH2、CH3或CH4。在一些实施方案中，TCR结构域包含TCR恒定结构域。在一些实施方案中，第一组分中的二聚化结构域与第二组分中的二聚化结构域相同。在一些实施方案中，第一组分中的二聚化结构域不同于第二组分中的二聚化结构域。在一些实施方案中，第一补充性结合结构域和第二补充性结合结构域在彼此结合时能够结合癌症。在一些实施方案中，第一补充性结合结构域和第二补充性结合结构域在彼此结合时能够结合免疫检查点分子、RANK或RANKL或细胞死亡诱导抗原。在一些实本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗患者中的癌症的试剂盒或组合物，所述试剂盒或组合物包含：/na.第一组分，所述第一组分包含靶向免疫细胞结合剂，所述靶向免疫细胞结合剂包含：/ni.结合由所述癌症表达的肿瘤抗原的第一靶向部分；/nii.当结合第二免疫细胞结合结构域时能够具有免疫细胞结合活性的第一免疫细胞结合结构域，其中所述第二免疫细胞结合结构域不是所述第一组分的一部分，并且其中所述第一免疫细胞结合结构域是VH结构域或VL结构域；和/niii.当结合第二补充性结合结构域时能够结合补充性抗原的第一补充性结合结构域，其中/n(1)所述第二补充性结合结构域不是所述第一组分的一部分，/n(2)当所述第一免疫细胞结合结构域是VH结构域时，所述第一补充性结合结构域是VL结构域，/n(3)当所述第一免疫细胞结合结构域是VL结构域时，所述第一补充性结合结构域是VH结构域，并且/n(4)其中所述第一补充性结合结构域是所述第一免疫细胞结合结构域的结合配偶体，以致除非所述第一免疫细胞结合结构域不结合于所述第一补充性结构域，否则所述第一免疫细胞结合结构域不结合所述第二免疫细胞结合结构域；以及：/nb.第二组分，所述第二组分包含靶向免疫细胞结合剂，所述靶向免疫细胞结合剂包含：/ni.第二靶向部分；/nii.当结合第一免疫细胞结合结构域时能够具有免疫细胞结合活性的第二免疫细胞结合结构域，其中如果所述第一免疫细胞结合结构域是VL，那么所述第二免疫细胞结合结构域是VH，并且其中如果所述第一免疫细胞结合结构域是VH，那么所述第二免疫细胞结合结构域是VL；和/niii.当结合所述第一补充性结合结构域时能够结合补充性抗原的第二补充性结合结构域，其中/n(1)当所述第二免疫细胞结合结构域是VH结构域时，所述第二补充性结合结构域是VL结构域，/n(2)当所述第二免疫细胞结合结构域是VL结构域时，所述第二补充性结合结构域是VH结构域，并且/n(3)其中所述第二补充性结合结构域是所述第二免疫细胞结合结构域的结合配偶体，以致除非所述第二免疫细胞结合结构域不结合于所述第二补充性结构域，否则所述第二免疫细胞结合结构域不结合所述第一免疫细胞结合结构域。/n...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181217 US 62/780,7701.一种用于治疗患者中的癌症的试剂盒或组合物，所述试剂盒或组合物包含：
a.第一组分，所述第一组分包含靶向免疫细胞结合剂，所述靶向免疫细胞结合剂包含：
i.结合由所述癌症表达的肿瘤抗原的第一靶向部分；
ii.当结合第二免疫细胞结合结构域时能够具有免疫细胞结合活性的第一免疫细胞结合结构域，其中所述第二免疫细胞结合结构域不是所述第一组分的一部分，并且其中所述第一免疫细胞结合结构域是VH结构域或VL结构域；和
iii.当结合第二补充性结合结构域时能够结合补充性抗原的第一补充性结合结构域，其中
(1)所述第二补充性结合结构域不是所述第一组分的一部分，
(2)当所述第一免疫细胞结合结构域是VH结构域时，所述第一补充性结合结构域是VL结构域，
(3)当所述第一免疫细胞结合结构域是VL结构域时，所述第一补充性结合结构域是VH结构域，并且
(4)其中所述第一补充性结合结构域是所述第一免疫细胞结合结构域的结合配偶体，以致除非所述第一免疫细胞结合结构域不结合于所述第一补充性结构域，否则所述第一免疫细胞结合结构域不结合所述第二免疫细胞结合结构域；以及：
b.第二组分，所述第二组分包含靶向免疫细胞结合剂，所述靶向免疫细胞结合剂包含：
i.第二靶向部分；
ii.当结合第一免疫细胞结合结构域时能够具有免疫细胞结合活性的第二免疫细胞结合结构域，其中如果所述第一免疫细胞结合结构域是VL，那么所述第二免疫细胞结合结构域是VH，并且其中如果所述第一免疫细胞结合结构域是VH，那么所述第二免疫细胞结合结构域是VL；和
iii.当结合所述第一补充性结合结构域时能够结合补充性抗原的第二补充性结合结构域，其中
(1)当所述第二免疫细胞结合结构域是VH结构域时，所述第二补充性结合结构域是VL结构域，
(2)当所述第二免疫细胞结合结构域是VL结构域时，所述第二补充性结合结构域是VH结构域，并且
(3)其中所述第二补充性结合结构域是所述第二免疫细胞结合结构域的结合配偶体，以致除非所述第二免疫细胞结合结构域不结合于所述第二补充性结构域，否则所述第二免疫细胞结合结构域不结合所述第一免疫细胞结合结构域。


2.如权利要求1所述的试剂盒或组合物，其中所述第一免疫细胞结合结构域通过第一二聚化结构域和第二二聚化结构域来结合于所述第一补充性结合结构域，其中：
a.所述第一二聚化结构域通过第一接头连接于所述第一免疫细胞结合结构域；
b.所述第二二聚化结构域通过第二接头连接于所述第一补充性结合结构域；并且
c.所述第一接头和/或第二接头是可裂解接头。


3.如权利要求1所述的试剂盒或组合物，其中第二T细胞结合结构域通过第一二聚化结构域和第二二聚化结构域结合于所述第二补充性结合结构域，其中：
a.所述第一二聚化结构域通过第一接头连接于所述第二T细胞结合结构域；
b.所述第二二聚化结构域通过第二接头连接于所述第二补充性结合结构域；并且
c.所述第一接头和/或第二接头是可裂解接头。


4.如权利要求2所述的试剂盒或组合物，其中所述第一接头和第二接头是可裂解接头；任选地，其中所述第一可裂解接头和/或第二可裂解接头的蛋白酶裂解位点由所述癌症或肿瘤微环境细胞表达的蛋白酶裂解。


5.如权利要求2所述的试剂盒或组合物，其中所述第一接头和第二接头在长度方面是5至30个氨基酸。


6.如权利要求5所述的试剂盒或组合物，其中所述第一接头和第二接头在长度方面是8至16个氨基酸。


7.如权利要求2所述的试剂盒或组合物，其中所述第一二聚化结构域和第二二聚化结构域均是：
a.亮氨酸拉链；
b.免疫球蛋白结构域；或
c.T细胞受体(TCR)结构域。


8.如权利要求7所述的试剂盒或组合物，其中所述第一二聚化结构域和第二二聚化结构域均是免疫球蛋白结构域。


9.如权利要求1所述的试剂盒或组合物，其中所述第一补充性结合结构域和所述第二补充性结合结构域在彼此结合时能够结合所述癌症；任选地，其中所述第一补充性结合结构域和所述第二补充性结合结构域在彼此结合时能够结合免疫检查点分子、RANK或RANKL、或细胞死亡诱导抗原。


10.如权利要求1所述的试剂盒或组合物，其中所述第一补充性结合结构域和所述第二补充性结合结构域在彼此结合时能够结合T细胞、巨噬细胞或天然杀伤细胞。


11.如权利要求10所述的试剂盒或组合物，其中所述第一补充性结合结构域和所述第二补充性结合结构域在彼此结合时能够结合T细胞；任选地，其中所述第一补充性结合结构域和所述第二补充性结合结构域在彼此结合时能够结合CD3、程序化细胞死亡蛋白1(PD-1)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3(TIM-3)、淋巴细胞活化基因3(LAG-3)、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)、CD28、CD137、OX40、CD27、GITR(TNFRSF18)、TIGIT或诱导型T细胞共刺激物(ICOS)。


12.如权利要求10所述的试剂盒或组合物，其中所述第一补充性结合结构域和所述第二补充性结合结构域在彼此结合时能够结合天然杀伤细胞；任选地，其中所述第一补充性结合结构域和所述第二补充性结合结构域在彼此结合时能够结合CD16A。


13.一种用于治疗患者中的癌症的试剂盒或组合物，所述试剂盒或组合物包含：
a.第一组分，所述第一组分包含靶向免疫细胞结合剂，所述靶向免疫细胞结合剂包含：
i.结合由所述癌症表达的肿瘤抗原的第一靶向部分；
ii.当结合第二免疫细胞结合结构域时能够具有免疫细胞结合活性的第一免疫细胞结合结构域，其中所述第二免疫细胞结合结构域不是所述第一组分的一部分，并且其中所述第一免疫细胞结合结构域是VH结构域或VL结构域；
iii.所述第一免疫细胞结合结构域的第一惰性结合配偶体，其中所述第一惰性结合配偶体结合所述第一免疫细胞结合结构域，以致除非所述惰性结合配偶体被移除，否则所述第一免疫细胞结合结构域不结合所述第二免疫细胞结合结构域，其中如果所述第一免疫细胞结合结构域是VH结构域，那么所述惰性结合配偶体是VL结构域，并且如果所述第一免疫细胞结合结构域是VL结构域，那么所述惰性结合配偶体是VH结构域；
iv.分隔所述第一免疫细胞结合结构域和所述第一惰性结合配偶体的蛋白酶裂解位点，其中所述蛋白酶裂解位点能够在蛋白酶存在下从所述免疫细胞结合结构域释放所述惰性结合配偶体，所述蛋白酶：
(1)由所述癌症或肿瘤微环境细胞表达；或
(2)通过是抗体或其抗原结合片段的靶向部分来共定位至所述癌症，所述靶向部分结合(a)由所述癌症表达的肿瘤抗原，并且与剂中的所述第一靶向部分和/或第二靶向部分相同或不同，或结合(b)由肿瘤微环境中的细胞表达的抗原；和
v.能够进行免疫细胞结合的第一补充性功能性结构域，以及：
b....

【专利技术属性】
技术研发人员：M·普莱尔，A·科尔哈特，P·温斯坦，P·温斯克，E·盖革，W·迈耶，
申请(专利权)人：雷维托普有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB