用于对非所要细胞进行重定向杀灭的两组分系统的功能性抗体片段互补作用技术方案

本发明专利技术涉及用于对非所要细胞进行重定向杀灭的两组分系统的功能性抗体片段互补作用，具体而言，本发明专利技术涉及一种用于治疗特征在于存在非所要细胞的病状的靶向T细胞接合剂，其包括靶向部分、第一T细胞接合结构域、至少一个惰性结合配偶体；和至少一个裂解位点，其中所述裂解位点是：(i)由所述非所要细胞表达的酶裂解；(ii)通过在所述非所要细胞内部的pH敏感性裂解反应来裂解；(iii)通过补体依赖性裂解反应来裂解。应来裂解。应来裂解。

【技术实现步骤摘要】
用于对非所要细胞进行重定向杀灭的两组分系统的功能性抗体片段互补作用
[0001]本申请是申请号为201680065969.4，申请日为2016年11月18日，专利技术名 称为“用于对非所要细胞进行重定向杀灭的两组分系统的功能性抗体片段互补作 用”的中国专利申请的分案申请。


[0002]本申请涉及用于治疗特征在于存在非所要细胞的病状的靶向T细胞接合剂。 特定来说，它涉及可用于治疗特征在于存在非所要细胞诸如癌细胞或其它致病细 胞的病状的药剂。

技术介绍

[0003]癌症和由存在非所要细胞引起的其它疾病产生重大生命损失、患病和经济影 响。用于靶向癌症的免疫治疗策略已成为转化临床研究的活跃领域。
[0004]多种其它方法已被探索用于免疫治疗，但这些先前方法中的许多对特定非所 要细胞缺乏足够特异性。举例来说，已设计各种半体(demibody)，其各自具有结 合靶标细胞上的不同抗原的scFv部分、允许与互补半体配对的Fc结构域、以及 能够与互补半体上的另一结合配偶体形成缔合的结合配偶体。WO 2007/062466。 然而，这些半体未必对癌细胞具有特异性，并且可结合表达相同抗原的其它细胞 并对所述其它细胞具有活性。也参见WO 2013/104804，其提供具有结合第一抗 原的靶向部分和功能性结构域的第一片段的第一多肽，以及具有结合第二抗原的 靶向部分和功能性结构域的互补于所述功能性结构域的所述第一片段的第二片 段的第二多肽。同样，这个方法未必对癌细胞具有特异性，并且可结合表达相同 抗原的其它细胞并对所述其它细胞具有活性。
[0005]尽管已在先前方法的情况下显示一些正性测试数据，但临床有效的治疗策略 必须能够在罹患疾病诸如癌症的个体中引发强烈免疫应答。另外，有效疗法应极 具特异性，并且不对身体内的其它细胞类型导致非所要副作用。因此，需要在这 个重定向免疫治疗领域中进行的额外开发。

技术实现思路

[0006]根据描述，本专利技术者描述一种用于治疗特征在于存在非所要细胞的病状的靶 向T细胞接合剂。这个药剂包括(a)能够靶向非所要细胞的靶向部分；(b)当结合 第二T细胞接合结构域时能够具有活性的第一T细胞接合结构域，其中所述第 二T细胞接合结构域不是所述药剂的一部分；(c)至少一个惰性结合配偶体，其 能够结合所述第一T细胞接合结构域以使除非移除所述惰性结合配偶体，否则所 述第一T细胞接合结构域不结合所述第二T细胞接合结构域；和(d)至少一个分 隔所述第一T细胞接合结构域和所述惰性结合配偶体的裂解位点。
[0007]在一个实施方案中，涵盖一种用于治疗特征在于存在非所要细胞的病状的两 组
分系统，其包含：
[0008]a.包含靶向T细胞接合剂的第一组分，所述靶向T细胞接合剂包含：
[0009]i.能够靶向所述非所要细胞的第一靶向部分；
[0010]ii.当结合第二T细胞接合结构域时能够具有T细胞接合活性的第一T细胞 接合结构域，其中所述第二T细胞接合结构域不是所述第一组分的一部分；
[0011]iii.所述第一T细胞接合结构域的第一惰性结合配偶体，其结合所述第一T 细胞接合结构域以使除非移除所述惰性结合配偶体，否则所述第一T细胞接合结 构域不结合所述第二T细胞接合结构域；和
[0012]iv.分隔所述第一T细胞接合结构域和所述第一惰性结合配偶体的裂解位 点，其中所述裂解位点是：
[0013](1)由所述非所要细胞表达的酶裂解；
[0014](2)通过在所述非所要细胞内部的pH敏感性裂解反应来裂解；
[0015](3)通过补体依赖性裂解反应来裂解；或
[0016](4)由通过与所述药剂中的所述靶向部分相同或不同的靶向部分来共定位 于所述非所要细胞的蛋白酶裂解，
[0017]b.包含第二T细胞接合结构域的第二组分，所述第二T细胞接合结构域在 结合所述第一T细胞接合结构域时能够具有T细胞接合活性，其中所述第一T 细胞接合结构域和所述第二T细胞接合结构域在都不结合于惰性结合配偶体时 能够结合。
[0018]在另一实施方案中，两组分系统的第二组分还包含能够靶向非所要细胞的第 二靶向部分。
[0019]在另一实施方案中，两组分系统的第二组分还包含第二T细胞接合结构域的 第二惰性结合配偶体，其结合所述第二T细胞接合结构域以使除非移除所述惰性 结合配偶体，否则所述第二T细胞接合结构域不结合所述第一T细胞接合结构 域，以及
[0020]a.分隔所述第二T细胞接合结构域和所述第二惰性结合配偶体的裂解位点， 其中所述裂解位点是：
[0021]i.由非所要细胞表达的酶裂解；
[0022]ii.通过在非所要细胞内部的pH敏感性裂解反应来裂解；
[0023]iii.通过补体依赖性裂解反应来裂解；或
[0024]iv.由通过与药剂中的靶向部分相同或不同的靶向部分来共定位于非所要细 胞的蛋白酶裂解，
[0025]其中对所述裂解位点的裂解导致丧失所述惰性结合配偶体以及与两组分系 统的第一T细胞接合结构域互补。
[0026]在一些实施方案中，两组分系统的第一靶向部分和第二靶向部分是相同的。
[0027]在一些实施方案中，两组分系统的第一靶向部分和第二靶向部分是不同的。
[0028]在一些实施方案中，第一裂解位点和第二裂解位点是相同的。
[0029]在一些实施方案中，第一裂解位点和第二裂解位点是不同的。
[0030]在一些实施方案中，至少一个裂解位点是蛋白酶裂解位点。在一些实施方案 中，至少一个裂解位点能够在非所要细胞外部被裂解。
[0031]在两组分系统的一些实施方案中，至少一种由非所要细胞表达的酶是蛋白 酶。
[0032]在两组分系统的一些实施方案中，至少一个惰性结合配偶体特异性结合T 细胞接合结构域。
[0033]在两组分系统的一些实施方案中，至少一个惰性结合配偶体是VH结构域或 VL结构域。
[0034]在两组分系统的一些实施方案中，T细胞接合结构域是VH结构域，惰性结 合配偶体是VL结构域，并且当T细胞接合结构域是VL结构域时，惰性结合配 偶体是VH结构域。
[0035]在两组分系统的一些实施方案中，至少一个靶向部分是抗体或其功能性片 段。在两组分系统的一些实施方案中，一旦至少一个裂解位点已被裂解，至少一 个惰性结合配偶体即能够解离，并且在解离之后，两个T细胞接合结构域能够彼 此结合并展现T细胞接合活性。
[0036]在两组分系统的一些实施方案中，一组核酸分子编码两组分系统的第一组分 和第二组分。在两组分系统的一些实施方案中，核酸分子编码用于两组分系统中 的组分。
[0037]在两组分系统的一些实施方案中，一个T细胞接合结构域是VH结构域，并 且另一T细胞接合结构域是VL结构域。
[0038]在另一实施方案中，包含第一靶向T细胞接合剂的用于在用于治疗特征在于 存在非所要细胞的病状的两组分系统中使用的组分包含本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗患者中癌症的试剂盒或组合物，其包含：a.包含靶向T细胞接合剂的第一组分，所述靶向T细胞接合剂包含：i.第一靶向部分，其结合由所述癌症表达的肿瘤抗原；ii.当结合第二T细胞接合结构域时能够具有T细胞接合活性的第一T细胞接合结构域，其中所述第二T细胞接合结构域不是所述第一组分的一部分，并且其中所述第一T细胞接合结构域是VH结构域或VL结构域；iii.所述第一T细胞接合结构域的第一惰性结合配偶体，其结合所述第一T细胞接合结构域以使除非移除所述惰性结合配偶体，否则所述第一T细胞接合结构域不结合所述第二T细胞接合结构域，其中如果所述第一T细胞接合结构域是VH结构域，则所述惰性结合配偶体是VL结构域，并且如果所述第一T细胞接合结构域是VL结构域，则所述惰性结合配偶体是VH结构域；和iv.分隔所述第一T细胞接合结构域和所述第一惰性结合配偶体的蛋白酶裂解位点，其中所述蛋白酶裂解位点能够在蛋白酶存在下将惰性结合结构域从所述T细胞接合结构域释放，其：(1)由所述癌症表达；(2)通过靶向部分来共定位于所述癌症，所述靶向部分结合由所述癌症表达的肿瘤抗原且与所述药剂中的所述靶向部分相同或不同，和b.包含第二T细胞接合结构域的第二组分，所述第二T细胞接合结构域在结合所述第一T细胞接合结构域时能够具有T细胞接合活性，其中所述第一和第二T细胞接合结构域在都不结合于惰性结合配偶体时能够结合CD3或T细胞受体(TCR)，并且进一步地，其中如果所述第一T细胞接合结构域是VH结构域，则所述第二T细胞接合结构域是VL结构域，并且如果所述第一T细胞接合结构域是VL结构域，则所述第二T细胞接合结构域是VH结构域，并且其中所述第二组分任选地还包含第二靶向部分，其结合由所述癌症表达的肿瘤抗原。2.如权利要求1所述的试剂盒或组合物，其中所述第二组分还包含第二靶向部分，所述第二靶向部分结合由所述癌症表达的肿瘤抗原，任选地，其中所述第一和第二靶向部分靶向不同的肿瘤抗原，进一步任选地，其中所述第一和第二靶向部分靶向相同肿瘤抗原上的不同表位。3.如权利要求1或权利要求2所述的试剂盒或组合物，其中所述第一和/或第二靶向部分包含抗体或其抗原结合片段，任选地，其中：a.所述抗体或其抗原结合片段结合Her2/Neu、CD22、PSMA、CD30、CD20、CD33、CD80、CD86、CD2、CA125、碳酸酐酶IX、CD70、CD74、CD56、CD40、CD19、c
‑
met/HGFR、TRAIL
‑
R1、DRS、PD
‑
1、IGF
‑
1R、VEGF
‑
R2、PSCA、MUC1、CanAg、间皮素、P
‑
钙粘着蛋白、肌抑素、Cripto、ACVRL 1/ALK1、MUC5AC、CEACAM、CD137、CXCR4、神经纤毛蛋白1、磷脂酰肌醇蛋白聚糖、HER3/EGFR、PDGFRa、EphA2、CD38、CD138/粘结蛋白聚糖1、α4
‑
整合素、EpCAM、ADAM17、CD59、整合素αV、整合素αVβ3、MCP
‑
1、PCLA、RANKL、RG1、SLC44A4、STEAP
‑
1、VEGF
‑
C、CCN1、CD44、CD98、c
‑
RET、DLL4、上皮唾蛋白、GPNMB、整合素α6β4、LFL2、LIV
‑
1、Ly6E、MUC18、NRP1、磷脂酰丝氨酸、PRLR、TACSTD
‑
2、腱生蛋白C、TWEAKR、VANGL2、PD
‑
L1、PD
‑
L2、BCMA、DKK
‑
1、ICAM
‑
1、GRP78、FGFR3、SLAMF6、CD48、CD71、APRIL、DR5、CD37、HLA
‑
DR、CD70b、CAIX、TPBG、ENPP3、FGFR1、VEGFR
‑
2、CLDN18、GCC、C242、FGFR2、GPR49、IGFR、ALK、GD2、EGFRvIII、CD4、CD5、IL
‑
3Ra、整合
素α5β1、Lewis y/b抗原、EGFL7、NaPi2b、flt4、CD133、CD123、CD45、c
‑
Kit、Lewis Y、Siglec
‑
15、FLT
‑
3、CEACAM1、钙粘着蛋白
‑
19、GM3、TYRP1、GD3、MUC5A、CLDN6、磷脂酰肌醇蛋白聚糖
‑
3、FGFR4、PIVKA
‑
II、PLVAP、前胃泌素、CEA、CLDN1、A33、CK8或FAP；b.所述抗体或其抗原结合片段是抗表皮生长因子受体抗体、抗Her2抗体、抗CD20抗体、抗CD22抗体、抗CD70抗体、抗CD33抗体、抗MUC1抗体、抗CD40抗体、抗CD74抗体、抗P
‑
钙粘着蛋白抗体、抗EpCAM抗体、抗CD138抗体、抗E
‑
钙粘着蛋白抗体、抗CEA抗体、抗FGFR3抗体、抗α4
‑
整合素抗体、抗CD80抗体、抗粘蛋白核心蛋白抗体、抗转铁蛋白抗体、抗gp95/97抗体、抗p
‑
糖蛋白抗体、抗TRAIL
‑
R1抗体、抗DR5抗体、抗IL
‑
4抗体、抗IL
‑
6抗体、抗CD19抗体、抗PSMA抗体、抗PSCA抗体、抗Cripto抗体、抗PD

【专利技术属性】
技术研发人员：马克，
申请(专利权)人：雷维托普有限公司，
类型：发明
国别省市：