结合BCMA、NKG2D和CD16的多特异性结合蛋白以及使用方法技术

本发明专利技术描述了结合并杀死人癌细胞的多特异性结合蛋白，以及可用于治疗癌症的药物组合物和治疗方法。所述癌症可以是表达B细胞成熟抗原(BCMA)的癌症。与抗BCMA单克隆抗体相比，本文提供的多特异性结合蛋白表现出高效能和靶细胞的最大裂解。靶细胞的最大裂解。靶细胞的最大裂解。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】结合BCMA、NKG2D和CD16的多特异性结合蛋白以及使用方法
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2018年8月8日提交的美国序列号62/716,207的优先权的权益，所述序列号以引用的方式整体并入本文。
[0003]序列表
[0004]本说明书与序列表的计算机可读形式(CRF)副本一起提交。2019年8月8日创建的CRF题为14247
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425
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228_ST25.txt，其大小为137，008字节，以引用的方式整体并入本文。


[0005]本专利技术涉及与NKG2D、CD16和B细胞成熟抗原(BCMA)结合的多特异性结合蛋白。与抗BCMA单克隆抗体相比，这些多特异性结合蛋白表现出高效能和靶细胞的最大裂解，并且可用于杀死表达BCMA的人癌细胞。

技术介绍

[0006]尽管用于治疗此疾病的实质性研究成果和科学进展在文献中已有报道，但癌症仍然是重要的健康问题。一些最常诊断出的癌症包括前列腺癌、乳腺癌和肺癌。前列腺癌是男性中最常见的癌症形式。乳腺癌仍然是女性死亡的主要原因本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种蛋白质，其包含：(a)第一抗原结合位点，所述第一抗原结合位点包含结合NKG2D的单链可变片段(scFv)；(b)结合B细胞成熟抗原(BCMA)的第二抗原结合位点；和(c)足以结合CD16的抗体Fc结构域或其部分或结合CD16的第三抗原结合位点。2.根据权利要求1所述的蛋白质，其还包含结合BCMA的额外的抗原结合位点。3.根据权利要求1或2所述的蛋白质，其中结合BCMA的所述第二抗原结合位点是Fab片段。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的蛋白质，其中结合BCMA的所述第二抗原结合位点和所述额外的抗原结合位点是Fab片段。5.根据权利要求1或2所述的蛋白质，其中结合BCMA的所述第二抗原结合位点和所述额外的抗原结合位点是scFv。6.根据权利要求1
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5中任一项所述的蛋白质，其中结合NKG2D的所述scFv的重链可变结构域位于所述scFv的轻链可变结构域的N末端或C末端。7.根据权利要求6所述的蛋白质，其中所述轻链可变结构域位于结合NKG2D的所述scFv的重链可变结构域的N末端。8.根据权利要求1
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7中任一项所述的蛋白质，其中与NKG2D结合的所述scFv连接到足以结合CD16的所述抗体Fc结构域或其部分或结合CD16的第三抗原结合位点。9.根据权利要求8所述的蛋白质，其中与NKG2D结合的所述scFv经由包含Ala
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Ser的铰链连接到足以结合CD16的所述抗体Fc结构域或其部分或结合CD16的第三抗原结合位点。10.根据权利要求8所述的蛋白质，其中与NKG2D结合的所述scFv经由包含SEQ ID NO：168的氨基酸序列的柔性接头连接到足以结合CD16的所述抗体Fc结构域或其部分的C末端或结合CD16的第三抗原结合位点。11.根据权利要求10所述的蛋白质，其中所述抗体Fc结构域的C末端连接到结合NKG2D的所述scFv的轻链可变结构域的N末端。12.根据权利要求1
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11中任一项所述的蛋白质，其中在结合NKG2D的所述scFv内，在所述scFv的重链可变结构域与所述scFv的轻链可变结构域之间形成二硫桥。13.根据权利要求12所述的蛋白质，其中在来自所述重链可变结构域的C44与来自所述轻链可变结构域的C100之间形成所述二硫桥。14.根据权利要求1
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13中任一项所述的蛋白质，其中在结合NKG2D的所述scFv内，所述重链可变结构域经由柔性接头连接到所述轻链可变结构域。15.根据权利要求14所述的蛋白质，其中所述柔性接头包含(GlyGlyGlyGlySer)
n
(G4S)
n
)(SEQ ID NO：198)，其中n是1
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10之间的整数。16.根据权利要求5至15中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点和所述额外的抗原结合位点scFv经由包含Ala
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Ser的铰链连接到足以结合CD16的所述抗体Fc结构域或其部分或结合CD16的第三抗原结合位点。17.根据权利要求5至16中任一项所述的蛋白质，其中所述第二抗原结合位点和所述额外的抗原结合位点scFv经由包含Ala
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Ser的铰链连接到所述抗体Fc结构域。18.根据权利要求16或17所述的蛋白质，其中在所述第二抗原结合位点和/或所述额外
的抗原结合位点的重链可变结构域与轻链可变结构域之间形成二硫桥。19.根据权利要求18所述的蛋白质，其中在来自所述重链可变结构域的C44与来自所述轻链可变结构域的C100之间形成所述二硫桥。20.根据权利要求1至19中任一项所述的蛋白质，其中结合NKG2D的所述scFv包含位于重链可变结构域的N末端的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域经由由SEQ ID NO：167的氨基酸序列组成的柔性接头连接到所述scFv的重链可变结构域，并且结合NKG2D的所述scFv经由包含Ala
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Ser的铰链连接到所述抗体Fc结构域。21.根据权利要求1
‑
20中任一项所述的蛋白质，其中结合NKG2D的所述第一抗原结合位点包含：(a)包含分别由SEQ ID NO：190、96和191的氨基酸序列表示的互补决定区1(CDR1)、互补决定区2(CDR2)和互补决定区3(CDR3)序列的重链可变结构域；以及包含分别由SEQ ID NO：99、100和101的氨基酸序列表示的CDR1、CDR2和CDR3序列的轻链可变结构域；(b)包含分别由SEQ ID NO：190、96和193的氨基酸序列表示的CDR1、CDR2和CDR3序列的重链可变结构域；以及包含分别由SEQ ID NO：99、100和101的氨基酸序列表示的CDR1、CDR2和CDR3序列的轻链可变结构域；(c)包含分别由SEQ ID NO：95、96和97的氨基酸序列表示的CDR1、CDR2和CDR3序列的重链可变结构域；以及包含分别由SEQ ID NO：99、100和101的氨基酸序列表示的CDR1、CDR2和CDR3序列的轻链可变结构域；(d)包含分别由SEQ ID NO：188、88和189的氨基酸序列表示的CDR1、CDR2和CDR3序列的重链可变结构域；以及包含分别由SEQ ID NO：91、92和93的氨基酸序列表示的CDR1、CDR2和CDR3序列的轻链可变结构域；(e)包含分别由SEQ ID NO：185、104和192的氨基酸序列表示的CDR1、CDR2和CDR3序列的重链可变结构域；以及包含分别由SEQ ID NO：107、108和109的氨基酸序列表示的CDR1、CDR2和CDR3序列的轻链可变结构域；(f)包含分别由SEQ ID NO：185、72和159的氨基酸序列表示的CDR1、CDR2和CDR3序列的重链可变结构域；以及包含分别由SEQ ID NO：75、76和77的氨基酸序列表示的CDR1、CDR2和CDR3序列的轻链可变结构域；(g)包含分别由SEQ ID NO：186、80和187的氨基酸序列表示的CDR1、CDR2和CDR3序列的重链可变结构域；以及包含分别由SEQ ID NO：83、84和85的氨基酸序列表示的CDR1、CDR2和CDR3序列的轻链可变结构域；(h)包含分别由SEQ ID NO：190、96和194的氨基酸序列表示的CDR1、CDR2和CDR3序列的重链可变结构域；以及包含分别由SEQ ID NO：99、100和101的氨基酸序列表示的CDR1、CDR2和CDR3序列的轻链可变结构域；(i)包含分别由SEQ ID NO：190、96和195的氨基酸序列表示的CDR1、CDR2和CDR3序列的重链可变结构域；以及包含分别由SEQ ID NO：99、100和101的氨基酸序列表示的CDR1、CDR2和CDR3序列的轻链可变结构域；(j)包含分别由SEQ ID NO：190、96和196的氨基酸序列表示的CDR1、CDR2和CDR3序列的重链可变结构域；以及包含分别由SEQ ID NO：99、100和101的氨基酸序列表示的CDR1、CDR2和CDR3序列的轻链可变结构域；
(k)包含分别由SEQ ID NO：190、96和197的氨基酸序列表示的CDR1、CDR2和CDR3序列的重链可变结构域；以及包含分别由SEQ ID NO：99、100和101的氨基酸序列表示的CDR1、CDR2和CDR3序列的轻链可变结构域；或(l)包含分别由SEQ ID NO：190、96和160的氨基酸序列表示的CDR1、CDR2和CDR3序列的重链可变结构域；以及包含分别由SEQ ID NO：99、100和101的氨基酸序列表示的CDR1、CDR2和CDR3序列的轻链可变结构域。22.根据权利要求1
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21中任一项所述的蛋白质，其中结合NKG2D的所述第一抗原结合位点包含与SEQ ID NO：94的氨基酸序列具有至少90％同一性的重链可变结构域。23.根据权利要求1
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21中任一项所述的蛋白质，其中结合NKG2D的所述第一抗原结合位点包含与SEQ ID NO：94具有至少90％同一性的重链可变结构域以及与SEQ ID NO：98具有至少90％同一性的轻链可变结构域。24.根据权利要求1
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21中任一项所述的蛋白质，其中结合NKG2D的所述第一抗原结合位点包含与SEQ ID NO：94具有至少95％同一性的重链可变结构域以及与SEQ ID NO：98具有至少95％同一性的轻链可变结构域。25.根据权利要求1
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21中任一项所述的蛋白质，其中结合NKG2D的所述第一抗原结合位点包含与SEQ ID NO：94具有同一性的重链可变结构域以及与SEQ ID NO：98具有同一性的轻链可变结构域。26.根据权利要求1
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21中任一项所述的蛋白质，其中结合NKG2D的所述第一抗原结合位点包含与SEQ ID NO：169具有同一性的重链可变结构域以及与SEQ ID NO：98具有同一性的轻链可变结构域。27.根据权利要求1
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21中任一项所述的蛋白质，其中结合NKG2D的所述第一抗原结合位点包含与SEQ ID NO：171具有同一性的重链可变结构域以及与SEQ ID NO：98具有同一性的轻链可变结构域。28.根据权利要求1
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21中任一项所述的蛋白质，其中结合NKG2D的所述第一抗原结合位点包含与SEQ ID NO：173具有同一性的重链可变结构域以及与SEQ ID NO：98具有同一性的轻链可变结构域。29.根据权利要求1
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21中任一项所述的蛋白质，其中结合NKG2D的所述第一抗原结合位点包含与SEQ ID NO：175具有同一性的重链可变结构域以及与SEQ ID NO：98具有同一性的轻链可变结构域。30.根据权利要求1
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21中任一项所述的蛋白质，其中结合NKG2D的所述第一抗原结合位点包含与SEQ ID NO：177具有同一...

【专利技术属性】
技术研发人员：米切尔，
申请(专利权)人：蜻蜓治疗公司，
类型：发明
国别省市：