可用于治疗流感病毒感染的化合物制造技术

本发明专利技术提供可抑制流感病毒复制且因此可用于治疗由流感病毒引起的病毒感染的化合物。本发明专利技术还提供含有这些化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗或预防由流感病毒引起的病毒感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用于治疗流感病毒感染的化合物相关申请的交叉引用本申请要求2019年7月11日提交的美国临时专利申请第62/872,998号和2019年12月5日提交的美国临时专利申请第62/944,309号的优先权益，其各自的公开内容都通过引用整体并入本文中。
本公开通常涉及可用于治疗病毒感染的化合物和组合物。
技术介绍
全世界每年秋季和冬季都爆发流感。流感通常会导致伴有持续3至7天的发烧的自限性呼吸道疾患。尽管有流感疫苗可用，但全球每年估计有10亿流感病例，300-500万例为重症病例且290000-650000例导致与流感相关的呼吸性死亡(WHO:GlobalInfluenzaStrategy2019-2030和IulianoAD等人，Lancet.2018,391,1285-300)。流感病毒属于正粘病毒科(Orthomyxoviridae)，其是含有单链负义RNA基因组的包膜病毒。在过去几十年里，通常可利用两类抗流感病毒疗法：M2离子通道抑制剂和神经氨酸酶抑制剂。然而，已广泛观察到对M2离子通道抑制剂的抗性，且对神经氨酸酶抑制本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20190711 US 62/872,998;20191205 US 62/944,3091.一种式(I)化合物：



或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中：
每个R1独立地选自由H和卤基组成的组；
每个R2独立地选自由H和卤基组成的组；
R3选自由H、卤基、Me、CN和P(O)Me2组成的组；
每个R4独立地选自由C1-C6烷基和C3-C6环烷基组成的组，其中任两个R4任选与其所连接的原子一起形成C3-C6环烷基；
n和m各自独立地为0、1、2、3或4；
p为0、1、2或3；并且
G为H或选自由以下组成的组：C(O)R、C(O)OR、C(O)NR’R、C(R’)2-O-C(O)R、C(R’)2-O-C(O)OR和C(R’)2-O-C(O)NR’R，其中
每个R选自由以下组成的组：C1-C6烷基、苯基、吡啶基、C3-C6环烷基和4-6元杂环，所述杂环含有一个或两个选自由N、O和S组成的组的杂原子作为环成员，其中R的所述C1-C6烷基、苯基、吡啶基、C3-C6环烷基和4-6元杂环独立地任选被一个或两个选自由以下组成的组的取代基取代：H、卤基、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基；并且
每个R’独立地选自由H和C1-C3烷基组成的组。


2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中所述化合物具有式(I-1)：



或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物。


3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中所述化合物具有式(I-2)：



或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物。


4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中所述化合物具有式(I-3)：



或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物。


5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中G为H。


6.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中G选自由以下组成的组：C(O)R、C(O)OR、C(O)NR’R、C(R’)2-O-C(O)R、C(R’)2-O-C(O)OR和C(R’)2-O-C(O)NR。


7.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中G选自由以下组成的组：C(O)R、C(O)OR、C(R’)2-O-C(O)R和C(R’)2-O-C(O)OR。


8.如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中G选自由以下组成的组：C(O)R、C(O)OR、CH2-O-C(O)R和CH2-O-C(O)OR，其中每个R独立地为C1-C6烷基，并且所述C1-C6烷基任选被一个选自H、卤基、CN、OH和NH2的基团取代。


9.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中G选自由以下组成的组：








10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中R3选自由以下组成的组：H、F、Cl、Br、Me、CN和P(O)Me2。


11.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中R3为P(O)Me2。


12.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
12-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-1)，
8-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-2)，
7-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-3)，
8,9-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-4)，
10-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-5)，
6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-6)，
7,8,10-三氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-7)，
7,10-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-8)，
9-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-9)，
(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-1)，
(R)-12-((S)-8-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-2)，
(R)-12-((S)-7-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-3)，
(R)-12-((S)-8,9-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-4)，
(R)-12-((S)-10-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-5)，
(R)-12-((S)-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-6)，
(R)-12-((S)-7,8,10-三氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-7)，
(R)-12-((S)-7,10-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-8)
(R)-12-((S)-9-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-9)，
碳酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-1)，
碳酸(((R)-12-((S)-8-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-2)，
碳酸(((R)-12-((S)-7-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-3)，
碳酸(((R)-12-((S)-8,9-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-4)，
碳酸(((R)-12-((S)-10-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-5)，
碳酸(((R)-12-((S)-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-6)，
碳酸(((R)-6,8-二氧代-12-((S)-7,8,10-三氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-7)，
碳酸(((R)-12-((S)-7,10-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,...

【专利技术属性】
技术研发人员：郝小林，杨金夫，
申请(专利权)人：南京征祥医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32