塞来昔布和盐酸米那普仑低共熔混合物、含其的药物组合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种塞来昔布和盐酸米那普仑低共熔混合物、含其的药物组合物及其制备方法和应用。该低共熔混合物包含摩尔比为(0.1～9):1的塞来昔布和盐酸米那普仑，通过溶剂辅助研磨或溶剂溶解法制备得到，其在126±3℃熔化。相比单独的盐酸米那普仑或塞来昔布，低共熔混合物的熔点显著下降，而且显著改善了原先水溶性极差的塞来昔布的溶出速率和溶解度。本发明专利技术提供的药物组合物在继承了药物抗抑郁活性之外，还增强了该药物组合物的药效，易于工业化生产和应用，具有良好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
塞来昔布和盐酸米那普仑低共熔混合物、含其的药物组合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及固体药物化学
，尤其涉及一种塞来昔布和盐酸米那普仑低共熔混合物、含其的药物组合物及其制备方法和应用。
技术介绍
抑郁症是一种严重的情绪障碍，终生患病率约为17％，目前全世界至少有3.5亿人受其影响。抑郁症可能与特定的炎症模式有关，炎症通过复杂的直接和间接途径与大脑回路相互作用，表明炎症过程和复发性的重度抑郁症之间有很强的关联。有研究提出炎症反应是抑郁症的病理机制中的重要环节，炎症水平可通过血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平反映，故可能在一定程度上表明抑郁严重程度。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)被推荐为抗抑郁的一线治疗方案，临床应用也最为广泛。然而由于SSRIs类抗抑郁药物具有“起效延迟”效应，抑郁症患者常常因疗效不足的同时，还需要忍受药物副作用而对治疗失望，进而加重病情和降低患者依从性。联用抗炎药物与SSRIs类抗抑郁药物，可以起到协同作用，治疗抑郁症。盐酸米那普仑(Milnacipranhydrochloride),CAS号：101152-94-7，化学名：2-(氨甲基)-N,N-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰胺盐酸盐，其结构如下所示：盐酸米那普仑(Milnacipranhydrochloride)由森林实验室(ForestLab)开发，于2013年经FDA批准上市用于治疗成人重型抑郁障碍。临床前研究曾显示米那普仑是一种神经元去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取强抑制剂。在体外米那普仑抑制去甲肾上腺素摄取比5-羟色胺强度约更高3倍，是唯一的NET抑制作用强于SERT抑制作用的抗抑郁药物，对多巴胺或其它神经递质的摄取无直接影响。塞来昔布(Celecoxib)，CAS号:169590-42-5,化学名:4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1氢-1-吡唑-1-基]苯磺酰胺，结构如下式所示：塞来昔布(Celecoxib)是由美国辉瑞公司(Pfizer)开发的，全球首款选择性环氧化酶2(COX-2)抑制剂，1999年由FDA批准上市(商品名：Celebrex)。相比传统的非甾体抗炎药(NSAID)，塞来昔布解决了胃肠道安全性的百年难题。近年来研究表明塞来昔布具有潜在的抗抑郁效果。SantiagoRM,JanainaBarbiero,MartynhakBJ,etal.Antidepressant-likeeffectofcelecoxibpiroxicaminratmodelsofdepression[J].JournalofNeuralTransmission,2014,121(6).报道，塞来昔布在蔗糖偏好实验、强迫游泳实验等动物模型中，均能起到抗抑郁的效果。Celecoxibasanadjunctinthetreatmentofdepressiveormixedepisodesofbipolardisorder:adouble-blind,randomized,placebo-controlledstudy.[J].HumanPsychopharmacologyClinical&Experimental,2010,23(2):87-94.报道了塞来昔布对双相情感障碍病人的症状具有改善作用。AndradeC.Antidepressantaugmentationwithanti-inflammatoryagents.[J].JournalofClinicalPsychiatry,2014,75(9):975-7.报道，塞来昔布作为增强剂，可以提高传统SERT类抗抑郁药的作用效果，从而改善传统抗抑郁药物起效率低、起效慢等诸多问题。然而，塞来昔布属于BCSⅡ类药物，水溶性极差，导致其临床应用被相当程度的限制。通过低共熔混合物制备技术，可以提高塞来昔布的溶出速率和溶解度，从而提高其生物利用度。低共熔混合物一般最常见的定义是在单一温度下熔化的物质的组合，该温度低于分离化合物的熔点。另一种定义是在系统加热过程中两个(或多个)固相之间的等温可逆反应，从而生成的一种单相体系。Cherukuvada,S.,Nangia,A.(2014).Eutecticsasimprovedpharmaceuticalmaterials:design,propertiesandcharacterization.Chem.Commun.,50(8),906-923报道了低共熔混合物、共晶、固溶体等之间的区别，如附图5所示。两种物质混合时，满足一定条件下，根据其起主导的分子间作用力不同，混合物可能形成共晶、低共熔混合物或固溶体。低共熔混合物的形成需要同种分子间的作用力(内聚力，Cohesivepower)与不同分子间的作用力(粘合力，Adhesivepower)同时参与，其中又以同种分子间的作用力为主导。低共熔混合物中化合物在短距离范围内仍保留其原先的晶态，但由于其他物质的存在，在特定的比例下，结晶的过程被抑制。低共熔混合物在微观层面保留原有的结晶形态，短距离内表现为有序；在宏观层面，长程表现为无序。其无序性具体的外在体现为熔点降低、溶解度、溶出速率提高等。低共熔混合物在医药领域已经有很长一段时间了。然而，作为一种提高难溶性药物溶解度和溶解性的体系，他的潜力仍然未被完全挖掘。近年来，系列研究表明，通过制备低共熔混合物可以提高难溶性药物的溶解度、溶出速率和口服生物利用度。有鉴于此，有必要设计一种改进的塞来昔布与盐酸米那普仑低共熔混合物，以解决上述问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种塞来昔布和盐酸米那普仑低共熔混合物、含其的药物组合物及其制备方法和应用。通过将一定配比的塞来昔布和盐酸米那普仑制备为熔点约为126℃的低共熔混合物，显著提高了盐酸米那普仑的抗抑郁效果。为实现上述专利技术目的，本专利技术提供了一种塞来昔布和盐酸米那普仑低共熔混合物，包含摩尔比为(0.1～9):1的塞来昔布和盐酸米那普仑。作为本专利技术的进一步改进，所述低共熔混合物在126±3℃熔化。作为本专利技术的进一步改进，所述低共熔混合物包含摩尔比为(0.9～1.1):1的塞来昔布和盐酸米那普仑。本专利技术还提供了一种以上所述的塞来昔布和盐酸米那普仑低共熔混合物的制备方法，包括但不限于为溶剂辅助研磨法或溶剂溶解法。作为本专利技术的进一步改进，所述溶剂辅助研磨法包括：将塞来昔布与盐酸米那普仑在溶剂辅助下研磨，然后干燥得到所述低共熔混合物；所述溶剂溶解法包括：将塞来昔布与盐酸米那普仑在溶剂中搅拌溶解，然后去除溶剂、干燥，得到所述低共熔混合物。作为本专利技术的进一步改进，在所述溶剂辅助研磨法中，所述塞来昔布与盐酸米那普仑质量之和与所述溶剂的固液比为(0.9～1.2)g:1mL；在所述溶剂溶解法中，所述塞来昔布与盐酸米那普仑质量之和与所述溶剂的固液比为(1～5)mg:1mL。作为本专利技术的进一步改进，所述溶剂包含但不限于为：甲醇、乙醇、异丙醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种塞来昔布和盐酸米那普仑低共熔混合物，其特征在于，包含摩尔比为(0.1～9):1的塞来昔布和盐酸米那普仑。/n

【技术特征摘要】
1.一种塞来昔布和盐酸米那普仑低共熔混合物，其特征在于，包含摩尔比为(0.1～9):1的塞来昔布和盐酸米那普仑。


2.根据权利要求1所述的塞来昔布和盐酸米那普仑低共熔混合物，其特征在于，所述低共熔混合物在126±3℃熔化。


3.根据权利要求1所述的塞来昔布和盐酸米那普仑低共熔混合物，其特征在于，所述低共熔混合物包含摩尔比为(0.9～1.1):1的塞来昔布和盐酸米那普仑。


4.一种权利要求1至3中任一项权利要求所述的塞来昔布和盐酸米那普仑低共熔混合物的制备方法，其特征在于，包括但不限于为溶剂辅助研磨法或溶剂溶解法。


5.根据权利要求4所述的塞来昔布和盐酸米那普仑低共熔混合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂辅助研磨法包括：将塞来昔布与盐酸米那普仑在溶剂辅助下研磨，然后干燥得到所述低共熔混合物；
所述溶剂溶解法包括：将塞来昔布与盐酸米那普仑在溶剂中搅拌溶解，然后去除溶剂、干燥，得到所述低共熔混合物。


6.根据权利要求5所述的塞来昔布和盐酸米那普仑低共熔混合物的制备方法，其特征在于，在所述溶剂辅助研磨法中，所述塞来昔布与盐酸米那普仑的质量...

【专利技术属性】
技术研发人员：郝超，杨正格，陈寅，金牮，张桂森，
申请(专利权)人：江苏谛奇医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32