一种修饰2-芳基喹唑啉-4(3H)-酮类化合物的方法技术

本发明专利技术公开了一种利用二芳基二氟环丙烯修饰2‑芳基喹唑啉‑4

【技术实现步骤摘要】
一种修饰2-芳基喹唑啉-4(3H)-酮类化合物的方法
本专利技术涉及一种利用二芳基二氟环丙烯修饰2-芳基喹唑啉-4(3H)-酮类化合物的方法：以2-芳基喹唑啉-4(3H)-酮类与二芳基二氟环丙烯类化合物为原料，通过过渡金属催化的碳氢活化反应高效构建茚满-1-醇或螺环骨架，属于化学合成领域。
技术介绍
喹唑啉酮以苯并嘧啶酮为骨架，是一种重要的生物碱，广泛存在于各种天然产物中，因其结构简单、易于改造，同时具有杀菌、杀虫、抗炎、抗病毒、抗高血压、抗结核、抗疟、抗肿瘤等多种活性，成为精细化工和医药合成的重要中间体1。例如，氟喹唑是市售杀菌剂的主要成分2；喹螨醚是一种有效的杀螨成分3；具有4-喹唑啉酮骨架的安眠酮、氟喹酮、地普喹酮、氯喹酮等是优秀的镇静催眠类药物4；常山碱用于抗疟5；抗叶酸剂雷替曲塞已用于晚期结、直肠癌的治疗等6。因此，喹唑啉酮具有广阔的应用前景，对其进行结构修饰，以期得到具有更好活性的衍生物引起了科学家们的持续关注。最近几十年，过渡金属催化的碳氢键活化/转化已经成为有机化学合成强有力的工具。近几年，喹唑啉酮的碳氢活化研究也有很多报道。例如，2014年，Chen小组从2-芳基-3-芳胺基喹唑啉酮出发，通过钯催化分子内氧化胺化生成吲唑并喹唑啉酮类化合物7。2017年，Wang小组报道了2-(2-溴芳基)喹唑啉-4-酮与末端炔烃在铜催化下生成异吲哚并喹唑啉酮类化合物8；Cui等人通过钯催化2-芳基喹唑啉-4(3H)-酮与炔，在氧气作用下通过[4+2]和[3+2]环加成反应构建了四氢吡啶并二氢呋喃环9。>二氟代环丙烯可在水的参与下，脱掉两个氟原子，形成环丙烯酮结构。环丙烯酮易与亲核试剂和亲电试剂反应，其氧负离子的亲核性强，而阳离子部分为最小的Huckel芳香体系-环丙烯阳离子，极易被各种亲核试剂进攻；另一方面环丙烯酮很容易在三元环应变张力的驱动下开环，因此有具有极大的应用前景10。本专利技术首次通过二氟代环丙烯-水-2-芳基喹唑啉-4(3H)-酮实现三组分一锅法构建新的喹唑啉酮衍生物，跳过了合成环丙烯酮的步骤，提高了该反应的步骤经济性。
技术实现思路
本专利技术实现了以2-芳基喹唑啉-4(3H)-酮类与二芳基二氟环丙烯类化合物为原料，在银盐或银盐和酸的存在下通过过渡金属Rh或Ru催化的芳基碳氢活化/环合反应对2-芳基喹唑啉-4(3H)-酮类化合物进行结构修饰，解决了传统合成方法中反应步骤繁琐、原料难以得到等问题。同时，本专利技术使用了一种新型小环偶联试剂，该试剂简单易得，反应活性高，具有广阔的应用前景。本专利技术化学反应式如下所示：方案I：方案II：其中：R1为氢、卤素、C1~C3烷基、C1~C3烷氧羰基、硝基中的一种；R2为氢、卤素、C1~C3烷基、C1~C3烷氧基、硝基中的一种；R3为氢、卤素、C1~C3烷基中的一种。制备步骤如下：方案I：制备化合物3（1）在洁净的耐压瓶中加入2-芳基喹唑啉-4(3H)-酮类化合物、二芳基二氟环丙烯类化合物、催化剂、银盐、水和溶剂，于100℃油浴锅里加热搅拌36h；（2）反应完成后，直接采用硅胶柱层析分离纯化即得产品。方案I中的催化剂为三氯化铑、醋酸铑、双环辛烯氯化铑二聚体、二氯（五甲基环戊二烯基）合铑（III）二聚体、(二(六氟锑酸)三乙腈(五甲基环戊二烯基)铑(III))中的一种或几种。方案I中的银盐为六氟锑酸银、碳酸银、硫酸银、硝酸银、醋酸银、双三氟甲烷磺酰亚胺银、三氟甲烷磺酸银、六氟磷酸银、氟化银中的一种或几种。方案I中的溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、氯苯、丙酮、1，4-二氧六环中的一种或几种。方案I中的2-芳基喹唑啉-4(3H)-酮类化合物：二氟环丙烯类化合物：催化剂：银盐：水的摩尔比为1：(1.05~1.5)：(0.02~0.1)：(0.1~0.5)：(5~15)。方案I所述2-芳基喹唑啉-4(3H)-酮类化合物的反应浓度为0.05~0.2mol/L。方案II：制备化合物4（1）在洁净的耐压瓶中加入2-芳基喹唑啉-4(3H)-酮类化合物、二芳基二氟环丙烯类化合物、催化剂、银盐、添加剂、水和溶剂，于130℃油浴锅里加热搅拌48h；（2）反应完成后，直接采用硅胶柱层析分离纯化即得产品。方案II中的催化剂为二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)、三氯化钌、二氯二羰基双三苯基膦钌、双（2-甲基烯丙基）（1,5-环辛二烯）钌（II）中的一种或几种。方案II中的银盐为六氟锑酸银、碳酸银、硫酸银、硝酸银、醋酸银、双三氟甲烷磺酰亚胺银、三氟甲烷磺酸银、六氟磷酸银、氟化银中的一种或几种。方案II中的酸添加剂为金刚烷甲酸、冰乙酸、特戊酸、甲酸中的一种或几种。方案II中的溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、氯苯、丙酮、1，4-二氧六环中的一种或几种。方案II所述2-芳基喹唑啉-4(3H)-酮类化合物：二氟环丙烯类化合物：催化剂：银盐：有机酸：水的摩尔比为1：(1.05~1.5)：(0.02~0.1)：(0.1~0.5)：(1.5~2.5)：(5~15)。方案II所述2-芳基喹唑啉-4(3H)-酮类化合物的反应浓度为0.05~0.2mol/L。用核磁共振氢谱（1HNMR）、碳谱（13CNMR）以及高分辨质谱证实了在芳环上形成C-C键以及2-（2-（2-芳基茚满-1-醇）芳基）喹唑啉酮或环戊二烯螺吡咯并[1,2-b]喹唑啉酮的结构。其中核磁共振图采用VarianINOVA-400型核磁共振仪测定，以四甲基硅烷（TMS）为内标（δ0ppm），氘代氯仿为溶剂；高分辨质谱用Agilent1946B质谱仪测定。具体实施方式下面结合具体实施方式对本专利技术作进一步描述，有助于对本专利技术的理解。但并不能以此来限制本专利技术的权利范围，而本专利技术的权利范围应以权利要求书阐述的为准。实施实例1：化合物3a的合成（1）在洁净的耐压瓶中依次加入，2-(4-甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮（23.6mg,0.10mmol），（3，3-二氟环丙烷-1-烯-1，2-二基）二苯（27.4mg,0.12mmol），二氯（五甲基环戊二烯基）合铑（III）二聚体（3.0mg,0.005mmol），六氟锑酸银（6.9mg,0.02mmol），二氯甲烷（2.0mL）和水（18μL,10mmol），空气氛围下于100℃油浴锅里搅拌36h；（2）反应完成后，直接采用硅胶柱层析分离纯化即得产品34.5mg，白色固体，收率78%；1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.25(d,J=7.9Hz,1H),7.83(d,J=7.9Hz,1H),7.73-7.67(m,1H),7.65-7.58(m,2H),7.55(s,1H),7.42(q,J=7.6Hz,2H),7.14-7.06(m,3H),7.01(t,J=7.2Hz,1H),6.96-6.88(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.本专利技术涉及两种二芳基二氟环丙烯修饰2-芳基喹唑啉-4(3

【技术特征摘要】
1.本发明涉及两种二芳基二氟环丙烯修饰2-芳基喹唑啉-4(3H)-酮类化合物的方法，其特征在于以2-芳基-4(3H)-喹唑啉酮类化合物为底物，以二芳基二氟环丙烯类化合物为偶联试剂，银盐为添加剂，通过过渡金属催化的碳氢活化反应得到2-（2-（2-芳基茚满-1-醇）芳基）喹唑啉酮（3）；在酸性添加剂的辅助下，通过过渡金属催化形成环戊二烯螺吡咯并[1,2-b]喹唑啉酮骨架（4），其化学反应式为：
方案I：



方案II：



其中：
R1为氢、卤素、C1~C3烷基、C1~C3烷氧羰基、硝基中的一种；
R2为氢、卤素、C1~C3烷基、C1~C3烷氧基、硝基中的一种；
R3为氢、卤素、C1~C3烷基中的一种。


2.根据权利要求1所述的2-（2-（2-芳基茚满-1-醇）芳基）喹唑啉酮类化合物（3）的合成方法方案I，其特征在于采用如下制备步骤：
（1）在洁净的耐压瓶中加入2-芳基喹唑啉-4(3H)-酮类化合物、二芳基二氟环丙烯类化合物、催化剂、银盐、水和溶剂，于100℃油浴锅里加热搅拌36h；
（2）反应完成后，直接采用硅胶柱层析分离纯化即得产品；
其中，催化剂为三氯化铑、醋酸铑、双环辛烯氯化铑二聚体、二氯（五甲基环戊二烯基）合铑（III）二聚体、(二(六氟锑酸)三乙腈(五甲基环戊二烯基)铑(III))中的一种或几种；
银盐为六氟锑酸银、碳酸银、硫酸银、硝酸银、醋酸银、双三氟甲烷磺酰亚胺银、三氟甲烷磺酸银、六氟磷酸银、氟化银中的一种或几种；
溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、氯苯、丙酮、1，4-二氧六环中的一种或几种。


3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述2-芳基喹唑啉-4(3H)-酮类化合物：二氟环丙烯类化合物：...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴勇，海俐，陈健，刘雪忻，吴周平，李祉飏，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川;51