一种喹唑啉酮化合物的绿色合成方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种喹唑啉酮化合物的绿色合成方法及其应用。所述喹唑啉酮化合物的结构如式Ⅰ所示；其制备过程为：以R

【技术实现步骤摘要】
一种喹唑啉酮化合物的绿色合成方法及其应用
本专利技术涉及有机合成
，更具体地，涉及一种喹唑啉酮化合物的绿色合成方法及其应用。
技术介绍
杂环衍生物在许多领域有着广泛的应用，尤其是有机、医药、农业化学、材料和生命科学，其中，喹唑啉酮及其衍生物广泛存在于许多天然产物和合成化合物中，具有多种生物和药理活性，如抗疟，抗菌，抗炎，抗惊厥，抗高血压，抗糖尿病，抗癌，抗肿瘤，胆碱酯酶抑制，二氢叶酸还原酶抑制，以及激酶抑制特性，并且目前仍有许多未知的药理特性等待研究(Khan,I.；Zaib,S.；Batool,S.；Abbas,N.；Ashraf,Z.；Iqbal,J.andSaeed,A.Bioorgan.Med.Chem.2016,24,2361-2381；Buchstaller,H.；Anlauf,U.andDorsch,D.J.Med.Chem.2019,62,7897-7909)。因此，研究喹唑啉酮衍生物的绿色合成及其应用在合成方法学和药物化学的发展中具有重要的意义。近年来，随着有机合成的不断发展，人们越来越关注喹唑啉酮衍生物的合成方法的研究，并取得了一些重大进展。在所报道的方法中，用邻氨基苯甲酸及其衍生物发生环化反应(Hu,Y.；Li,S.；Li,H.；Li,Y.；Li,J.；Duanmu,C.andLi,B.Org.Chem.Front.2019,6,2744-2748)，或用靛红酸酐脱羧后发生环化反应(Jia,F.；Zhou,Z.；Xu,C.；Wu,Y.andWu,A.Org.Lett.2016,18,2942-2945；Naidu,P.P.；Raghunadh,A.andRao,K.R.SyntheticCommun.2014,44,1475-1482)，是常用的合成策略。虽然喹唑啉酮衍生物的合成方法取得了一定的发展，但仍存在反应类型单一、反应需要加热或反应步骤繁琐等不足之处。因此，开发喹唑啉酮化合物的绿色合成方法对合成方法学以及药物化学的发展都具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术中喹唑啉酮化合物的制备需要加热、使用金属催化剂、生成副产物等不足，提供一种喹唑啉酮化合物的温和简便的高产率合成方法。本专利技术所述方法2-氨基苯甲酸六氟异丙醇酯和取代脒盐酸盐为原料，碱作为添加剂，以乙腈、二氧六环、四氢呋喃、DMSO或DMF为溶剂，常温反应，即可制备得喹唑啉酮化合物；所述制备方法无需加热，无需使用金属催化剂，反应条件温和，反应无副产物生成，原料实现百分百转化，后处理过程简单，即可得到高纯度喹唑啉酮产物，是一种便捷的绿色合成方法。同时，通过这种绿色合成方法所得的喹唑啉酮产物，部分衍生物具有抗肿瘤活性，这使得这种喹唑啉酮的绿色合成方法变得更有意义。本专利技术的上述目的是通过以下方案予以实现的：一种喹唑啉酮化合物的绿色合成方法，所述喹唑啉酮化合物的结构如式Ⅰ所示：其中R1为氢、卤素、硝基、烷基或烷氧基；R2为烷基或苯基；其制备过程为：以R1取代的2-氨基苯甲酸六氟异丙醇酯化合物和R2取代脒盐酸盐化合物为原料，以碱为添加剂，以乙腈、二氧六环、四氢呋喃、DMSO或DMF为为溶剂，常温反应，即可生成式Ⅰ所示喹唑啉酮化合物。本专利技术所述制备方法中，R2取代脒盐酸盐在碱的催化下，脱去盐酸分子，胺基亲核进攻R1取代2-氨基苯甲酸六氟异丙醇酯，六氟异丙氧基脱去，随后苯环胺基与亚胺发生亲核加成-消除反应，脱去氨气，得到喹唑啉酮化合物；所述制备方法采用特定原料，以碱为添加剂，乙腈、二氧六环、四氢呋喃、DMSO或DMF为溶剂，取代2-氨基苯甲酸六氟异丙醇酯化合物和取代脒盐酸盐发生两次亲核加成-消除反应，成环得到喹唑啉酮化合物，不仅反应过程简单，而且反应不需要加热，不需要使用金属催化剂，原料百分百转化为产物，反应条件温和，简单，反应转化高效。优选地，所述R1取代2-氨基苯甲酸六氟异丙醇酯化合物的结构如式Ⅱ所示：其中，R1为氢、卤素、硝基、烷基或烷氧基。优选地，所述R2取代脒盐酸盐化合物结构如式Ⅲ所示：其中，R2为烷基或苯基。更优选地，所述R1为氢、卤素、硝基、甲基、甲氧基；R2为甲基或苯基。优选地，所述碱为磷酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺或DBU中的一种或多种。优选地，所述碱为磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯或DBU中的一种或多种。更优选地，所述碱为磷酸钾。优选地，所述溶剂为DMF。优选地，所述R1为2-氨基苯甲酸六氟异丙醇酯化合物和R2取代脒盐酸盐化合物的摩尔比为1：1～2，更优选地，摩尔比为1：1.2。优选地，所述R1取代2-氨基苯甲酸六氟异丙醇酯化合物与碱的摩尔比为1：1～3，更优选地，摩尔比为1：1.5。优选地，所述反应时间为8～12小时。优选地，待反应结束后，将反应液采用乙酸乙酯进行萃取，有机相水洗三次并使用无水硫酸镁干燥，最后有机相浓缩得到式Ⅰ所示喹唑啉酮化合物。本专利技术所述绿色合成方法所得的喹唑啉酮产物，部分衍生物具有抗肿瘤活性，因此本专利技术还提供喹唑啉酮化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述喹唑啉酮化合物的结构如式Ⅰ所示：其中R1为氢、卤素、硝基、烷基或烷氧基；R2为烷基或苯基。优选地，所述R1氢、卤素、硝基、甲基或甲氧基；R2为苯基。进一步优选地，所述卤素为氯或溴。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术提供了一种喹唑啉酮化合物的绿色合成方法，所述方法以取代2-氨基苯甲酸六氟异丙醇酯和取代脒盐酸盐化合物为原料，以碱为添加剂，乙腈、二氧六环、四氢呋喃、DMSO或DMF为溶剂，常温一步反应即可得到喹唑啉酮化合物；所述方法常温反应，无需加热；反应完毕后通过简单萃取和水洗即可得到高纯度喹唑啉酮产物，无需通过柱层析分离；反应条件温和、反应过程简单、反应后处理简便，且所述喹唑啉酮化合物具有良好的抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物，对于喹唑啉酮化合物的制备和应用都具有非常广泛的应用前景。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术做出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本专利技术，并非用于限定本专利技术的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。实施例1探究溶剂种类和碱的种类对反应的影响，具体过程如下：以2-氨基苯甲酸六氟异丙醇酯和苄脒盐酸盐为反应原料，溶剂和碱如下表1所示，在25mL反应管中常温反应10小时，加入适量水，并用乙酸乙酯萃取三遍收集有机相，有机相置于分液漏斗中用水洗三遍，最后将有机相用无水硫酸镁干燥，使用旋转蒸发仪减压旋蒸除去有机溶剂，得到喹唑林酮产物。表1不同溶剂、碱和碱的用量对反应的影响从上述不同条件的反应来看，当溶剂为乙腈、甲苯、二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、DMSO和DMF时，上述反应均可发生；但当采用的溶剂不同时，对于产物的产率有所影本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种喹唑啉酮化合物的绿色合成方法，其特征在于，所述喹唑啉酮化合物的结构如式Ⅰ所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种喹唑啉酮化合物的绿色合成方法，其特征在于，所述喹唑啉酮化合物的结构如式Ⅰ所示：



其中R1为氢、卤素、硝基、烷基或烷氧基；R2为烷基或苯基；
其制备过程为：以R1取代的2-氨基苯甲酸六氟异丙醇酯化合物和R2取代的脒盐酸盐为原料，以碱为添加剂，以乙腈、二氧六环、四氢呋喃、DMSO或DMF为溶剂，常温反应，即可生成式Ⅰ所示喹唑啉酮化合物。


2.根据权利要求1所述喹唑啉酮化合物的绿色合成方法，其特征在于，所述R1取代2-氨基苯甲酸六氟异丙醇酯化合物的结构如式Ⅱ所示：



其中R1为氢、卤素、硝基、烷基或烷氧基。


3.根据权利要求1所述喹唑啉酮化合物的绿色合成方法，其特征在于，所述R2结构如式Ⅲ所示



其中R2为烷基或苯基。


4.根据权利要求1～3任一所述喹唑啉酮的绿色合成方法，其特征在于，所述R1为氢、卤素、硝基、甲基或甲氧基；R2为甲基或苯基。


5.根据权利要求1所述喹唑啉酮化合物的绿色合成方法，其特征在于，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐晓冬，陈洁文，李咏梅，庞建新，吴婷，
申请(专利权)人：南方医科大学，
类型：发明
国别省市：广东;44