新型小分子化合物制造技术

本发明专利技术涉及使用新型化合物6‑氯‑3‑(2,4‑二氯‑5‑甲氧基苯基)‑2‑巯基‑7‑甲氧基喹唑啉‑4(3H)‑酮及其衍生物治疗与线粒体功能障碍相关的癌症以及其它疾病的组合物和方法，所述其它疾病包括但不限于神经退行性疾病、脑损伤和某些非神经性病症。

New small molecule compounds

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型小分子化合物相关申请的交叉引用本申请要求于2017年9月13日提交的美国临时专利申请第62/558,323号的优先权，所述申请通过引用整体并入本文中。专利技术背景线粒体是真核细胞中的标志性细胞器，其对于确保许多基本的生理过程(如细胞能量产生、氧化还原平衡、细胞Ca2+浓度缓冲以及承载重要的生物合成途径)是必需的(Wallace2005)。它们还通过参与细胞凋亡通路来控制细胞命运，所述细胞凋亡通路是在主要疾病病况(如癌症和神经退行性疾病)中关键的通路(Hedskog等人，2012)。细胞内线粒体的形状、体积、数量和分布受到严格控制(Cahill等人，2006)。这些参数严重影响线粒体的功能，特别是在神经肌肉系统中，其中线粒体采用策略性细胞内分布，大概是为了满足高局部能量需求。因此，维持健康的线粒体群体对于细胞和生物体健康是必需的。为了实现这一目的，细胞已经发展了涉及复杂的质量控制系统的机制，以去除受损的线粒体，或更新它们。这些过程的缺陷可导致受损线粒体的积累并最终导致疾病病况(Pickrell和Youle2015)、(Rugarli和Langer2012)。线粒体功能障碍可以以多种方式影响细胞功能(Stepien等人，2017)、(Pieczenik和Neustadt2007)。首先，作为细胞动力装置，线粒体提供ATP的关键来源。线粒体功能障碍将导致细胞能量缺乏和细胞活力维持受损。其次，线粒体拥有参与氧化磷酸化的电子传输链。该过程产生活性氧(ROS)，其在碱性条件下可提供一些信号传导功能，但有缺陷的线粒体在电子转移过程中是低效的，导致ROS产生升高，这可引起对所有必需大分子(蛋白质、核酸、脂质等)的损伤。此类氧化损伤与疾病(尤其是那些与年龄相关的疾病)有着广泛的联系(Kauppila等人，2017)。第三，线粒体是维持细胞钙稳态的重要细胞器(Paillusson等人，2016)。它们摄取从细胞内储存库(尤其是ER)释放的钙，或摄取由兴奋产生的钙。功能障碍的线粒体可改变细胞钙稳态并引起诸如ER应激的病况，其与多种疾病病况相关(Malhotra和Kaufman2011)。此外，线粒体钙对于TCA循环和电子传输链中的某些酶的活性是必需的(Glancy和Balaban2012)。因此，改变的线粒体钙稳态可导致线粒体能量缺乏。最后，作为细胞生存和细胞死亡的守卫，线粒体调节凋亡性细胞死亡和坏死性细胞死亡(Galluzzi等人，2016)。因此，在最极端的情况下，涉及这些通路的干扰可能触发不合时宜的细胞死亡并引起退行性疾病。相反地，缺乏适当的细胞死亡可导致不适当的组织生长和癌症的发展，其通常以改变的线粒体代谢为特征。因此不足为奇的是，许多主要的人类疾病与线粒体功能障碍相关，其中许多代表紧急的未满足的医疗需求。这些范围从癌症(Wallace2012)和神经退行性疾病(如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和ALS)(deMoura等人，2010)、(Lleonart等人，2017)、(Ganguly等人，2017)至脑损伤(如中风、癫痫、神经性疼痛、创伤性脑损伤、脊髓损伤、动脉瘤、蛛网膜下腔出血)(Dawson和Dawson2017)、(Areti等人，2016)、(Sui等人，2013)、(Zsurka和Kunz2015)、(Cahill等人，2006)、(Hiebert等人，2015)、(Arun等人，2016)，以及某些非神经性病症(例如脓毒病、急性肾损伤、心肾综合征、心脏缺血-再灌注损伤、肺动脉高压、慢性阻塞性肺病和血管收缩)(Stepien等人，2017)、(Lesnefsky等人，2017)、(Emma等人，2016)、(Lerner等人，2016)、(Sutendra和Michelakis2014)、(Ratliff等人，2016)。然而，通过其有缺陷的线粒体导致各种疾病病况的确切机制仍有待阐明，并且仍有待观察是否可开发新的线粒体药物来治疗许多破坏性和普遍性疾病。专利技术概述本文公开了用于治疗或预防与线粒体功能障碍相关的疾病的组合物。所述组合物包括CPT-2008(即，6-氯-3-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)-2-巯基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮)，其药学上可接受的盐或其衍生物。本文还公开了用于预防或治疗与线粒体功能障碍相关的疾病的方法。所述方法包括向有此需要的对象(例如在人或其它哺乳动物中)施用有效量的CPT-2008或含有有效量的CPT-2008或其衍生物的组合物。本公开的方面包括但不限于所附权利要求和以下示例性实施方案：1.式I的化合物：或其药学上可接受的盐。2.用于治疗与线粒体功能障碍相关的疾病或病况的药物组合物，所述组合物包含实施方案1所述的式I的化合物、其药学上可接受的盐或其衍生物，以及药学上可接受的载体。3.用于治疗与线粒体功能障碍相关的疾病或病况的方法，所述方法包括给予有此需要的对象有效量的实施方案1所述的化合物或有效量的实施方案2所述的组合物。4.如实施方案3所述的方法，其中所述有效量是治疗有效量。5.如实施方案3所述的方法，其中所述有效量是预防有效量。6.如实施方案3所述的方法，其中所述疾病是癌症。7.如实施方案6所述的方法，其中所述癌症是T急性淋巴母细胞性白血病(T-ALL)、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCL)、成胶质细胞瘤、结肠直肠癌、乳腺癌或卵巢癌。8.如实施方案3所述的方法，其中所述疾病是神经退行性疾病。9.如实施方案8所述的方法，其中所述神经退行性疾病是帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症或亨廷顿氏病。10.如实施方案3所述的方法，其中所述病况是脑病况。11.如实施方案10所述的方法，其中所述脑病况是中风、癫痫、神经性疼痛、创伤性脑损伤、脊髓损伤、动脉瘤或蛛网膜下腔出血。12.如实施方案3所述的方法，其中所述疾病或病况是非神经性病症。13.如实施方案14所述的方法，其中所述非神经性病症是脓毒病、急性肾损伤、心肾综合征、心脏缺血-再灌注损伤、肺动脉高压、慢性阻塞性肺病或血管收缩。14.如实施方案3所述的方法，其中所述病况是由线粒体功能障碍引起的人衰老。尽管公开了多个实施方案，但是本专利技术的其它实施方案对于本领域的技术人员而言将从以下详细描述中变得显而易见，所述详细描述显示并描述了本专利技术的说明性实施方案。如将认识到的，本专利技术能够在各种明显的方面进行修改，所有这些都不脱离本专利技术的精神和范围。因此，附图和详细描述在本质上被认为是说明性的而不是限制性的。附图简述图1显示了化学合成CPT-2008的路径。图2显示了CPT-2008的化学结构。图3显示了CPT-2008在Molt-4T-ALL模型中的功效。图4显示了CPT-2008在JurkatT细胞白血病模型中的功效。图5显示了CPT-2008在NCI-H82SCLC模型中的功效。图6显示了CPT-2008在U118MG本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170913 US 62/558,3231.式I的化合物：



或其药学上可接受的盐。


2.用于治疗与线粒体功能障碍相关的疾病或病况的药物组合物，所述组合物包含权利要求1所述的式I的化合物、其药学上可接受的盐或其衍生物，以及药学上可接受的载体。


3.用于治疗与线粒体功能障碍相关的疾病或病况的方法，所述方法包括给予有此需要的对象有效量的权利要求1所述的化合物或有效量的权利要求2所述的组合物。


4.如权利要求3所述的方法，其中所述有效量是治疗有效量。


5.如权利要求3所述的方法，其中所述有效量是预防有效量。


6.如权利要求3所述的方法，其中所述疾病是癌症。


7.如权利要求6所述的方法，其中所述癌症是T急性淋巴母细胞性白血病(T-ALL)、小细胞肺癌(SCL...

【专利技术属性】
技术研发人员：鹿炳伟，
申请(专利权)人：赛勒佩特公司，
类型：发明
国别省市：美国;US