本发明专利技术提供了5‑甲基四氢叶酸及其药学上可接受的盐新的制备增强免疫力的药物的应用，属于医药领域。本发明专利技术所采用的6S‑5‑甲基四氢叶酸钙低、高剂量组与等量有效酸的叶酸组进行对比，发现高剂量组的叶酸对NK细胞的活性有负面作用，等量有效酸的6S‑5‑甲基四氢叶酸钙则显著提高了NK细胞的活性。不仅如此，低剂量6S‑5‑甲基四氢叶酸组的小鼠NK细胞活性同样显著提高，而相对应的叶酸组则没有提高NK细胞活性的作用，与阴性对照组无显著性差异。
【技术实现步骤摘要】
6S-5-甲基四氢叶酸及其药学上可接受的盐用于增强免疫力的应用
本专利技术属于医药领域，具体而言，本专利技术涉及5-甲基四氢叶酸及其药学上可接受的盐新的制备增强免疫力的药物的应用。
技术介绍
叶酸是人体必需的维生素，参与体内蛋白质和DNA的合成，它是一碳代谢的重要甲基供体，补充叶酸对人体健康大有裨益，缺乏叶酸会导致红细胞DNA合成原料的减少，造成造血系统的功能障碍，表现为红细胞MCV增大、粒细胞过度分叶、巨型杆状核增多以及骨髓内红系巨红细胞系列增生。由于缺乏叶酸的种种不利影响，在生物学理论上补充叶酸应该有益于增强免疫力，一些研究[牛发良,侯亚利,尹秀玲，等。不同水平叶酸对雏鸡T细胞的影响[J].中华医学丛刊,2002,002(004):21,24.]也表明使用叶酸能够增强免疫力，在动物生产中，饲料中添加叶酸有助于提供机体免疫水平和繁殖能力。甲基化是至关重要的代谢过程，叶酸的缺乏会导致无效的甲基化反应，从而导致体内的高同型半胱氨酸水平升高，进而可能导致许多健康疾病，包括免疫功能障碍，叶酸缺乏会损害免疫力，这在丝氨酸/甘氨酸循环中会产生负面的影响，叶酸在甘氨酸转化为丝氨酸的过程中起着重要的中介作用，而叶酸的缺乏使甘氨酸无法产生丝氨酸，这可能导致代谢过程的执行不充分，包括RNA和DNA功能受损，低丝氨酸还可以通过阻止适当的抗体形成并干扰T细胞的正常功能来干扰免疫系统。但是，临床上针对免疫低下的人群，却没有推荐使用叶酸补充剂，即使补充了叶酸对免疫力的改善作用也非常有限。最近的几项项研究表明，叶酸的长期补充或者高剂量补充都会造成NK细胞的数量或者活性的降低。在2006年一项针对高龄妇女的调查研究表明，长期服用叶酸对免疫功能存在负面作用，特别是NK细胞活性会显著降低[TroenAM,MitchellB,SorensenB,etal.Troen,A.M.etal.Unmetabolizedfolicacidinplasmaisassociatedwithreducednaturalkillercellcytotoxicityamongpostmenopausalwomen.J.Nutr.136,189-194[J].JournalofNutrition,2006,136(1):189-194.]。进一步的研究也表明过量叶酸摄入与老年小鼠NK细胞活性降低之间的因果关系[SawaengsriH,WangJ,ReginaldoC,etal.Highfolicacidintakereducesnaturalkillercellcytotoxicityinagedmice[J].JournalofNutritionalBiochemistry,2016,30:102-107.]。在巴西针对成人的临床研究也发现，每日服用5mg的叶酸补充剂会导致细胞因子mRNA表达的变化以及NK细胞数量和细胞活性的降低[PanizC,BertinatoJF,LucenaMR,DeCarliE,AmorimPMDS,GomesGW,PalchettiCZ,FigueiredoMS,PfeifferCM,FaziliZ,GreenR,Guerra-ShinoharaEM.ADailyDoseof5mgFolicAcidfor90DaysIsAssociatedwithIncreasedSerumUnmetabolizedFolicAcidandReducedNaturalKillerCellCytotoxicityinHealthyBrazilianAdults.JNutr.2017Sep；147(9):1677-1685.]。NK细胞是免疫系统中一类特殊的淋巴细胞，它可以被激活以介导细胞毒性活性，并产生高水平的细胞因子和趋化因子，参与非特异性的抗病毒防御机制。NK细胞是属于先天免疫系统的重要效应淋巴细胞，NK细胞作为血液循环中的监视细胞，其重要作用之一就是通过直接杀死感染的细胞和募集适应性反应来对抗病毒感染。同时，NK细胞还在改善造血和实体器官移植、促进抗肿瘤免疫治疗和控制炎症和自身免疫疾病方面具有广阔的前景。NK细胞的活性降低，会导致人体感染病毒后，导致慢性，亚临床感染，部分是由于病毒的免疫规避策略降低NK细胞的活性进一步加剧了病毒的清除效率的降低。NK细胞严重的缺陷可能会导致过度的炎性细胞反应[CookKD,WaggonerSN,WhitmireJK.NKcellsandtheirabilitytomodulateTcellsduringvirusinfections.CritRevImmunol(2014)34(5):359–88.]，也可能导致类似胰岛自身免疫性反应的触发[BraunerH,ElemansM,LemosS,BrobergerC,HolmbergD,Flodstrom-TullbergM,etal.DistinctphenotypeandfunctionofNKcellsinthepancreasofnonobesediabeticmice.JImmunol(2010)184(5):2272–80.]诱发1型糖尿病，或者产生其他自身免疫性疾病。有学者研究了高摄入量叶酸的小鼠模型对疟疾感染的反应，结果发现这些高摄入量叶酸的小鼠与正常组相比感染伯氏疟原虫后的存活率显著下降，并且生存时间也明显缩短(P＜0.01)，NK细胞与T细胞数量也低于正常组(P＜0.05)，高饮食叶酸会增加小鼠体内的寄生虫增殖，干扰免疫反应并降低对疟疾的抵抗力[Meadows,D.N.,Bahous,R.H.,Best,A.F.,&Rozen,R.(2015).HighDietaryFolateinMiceAltersImmuneResponseandReducesSurvivalafterMalarialInfection.PloSone,10(11),e0143738.]。
技术实现思路
目前人们对于叶酸对免疫的作用，主要集中在营养不良对免疫功能产生的重大影响，慢性营养不良被普遍认为是免疫缺陷的主要原因。然而，对于需要增强免疫力的人群，补充叶酸并不是一个可接受的方案。在人体中高水平和低水平的叶酸状态都会导致免疫功能的负面影响。之前的研究中发现高叶酸摄入对小鼠较低的NK细胞活性存在因果关系。有部分学者认为是由于未带谢的叶酸导致的NK细胞活性降低，但是在体外，却发现高剂量的5-甲基四氢叶酸或叶酸不会影响NK细胞的功能[HirschS,MiranDaD,EstefaníaMuoz,etal.Naturalkillercellcytotoxicityisnotregulatedbyfolicacidinvitro[J].Nutrition,2013,29(5):772-776.]。进一步发现叶酸影响NK细胞的成熟，主要是有IL-10表达下调导致的，IL-10启动子区域的组蛋白修饰和甲基化会降低其表达[ImSH,HueberA,MonticelliS,KangKH,RaoA.Chromatin-levelregulati本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.6S-5-甲基四氢叶酸及其药学上可接受的盐在制备增强免疫力的药物或保健食品中的应用。/n
【技术特征摘要】
1.6S-5-甲基四氢叶酸及其药学上可接受的盐在制备增强免疫力的药物或保健食品中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述增强免疫力为增加NK细胞活力或促进淋巴细胞增殖。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于所述6S-5-甲基四氢叶酸其药学上可接受的盐，包含6S-5-甲基四氢叶酸钙盐、钠盐、镁盐、氨基葡萄糖盐、精氨酸盐。
4.根据权利要求3所述的应用，所述的药物或保健食品，其特征在于单剂量所含6S-5-甲基四氢叶酸不低于1mg。
5.根据权利要求4所述的应用，所述的药物或保健食品，其特征在于单剂量所含6S-5-甲基四氢叶酸不低于1.9mg。
【专利技术属性】
技术研发人员：成永之，薛娟，顾睿，连增林，刘康，
申请(专利权)人：连云港金康和信药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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