聚普瑞锌在制备用于治疗去势抵抗性前列腺癌药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了聚普瑞锌在制备用于治疗去势抵抗性前列腺癌药物中的应用，属于生物医药技术领域。本发明专利技术首次提出了一种利用Pola联合雄激素受体拮抗剂制备用于治疗CRPC的药物这一新策略，并进行了多角度、多层次的验证研究。本发明专利技术聚普瑞锌与雄激素受体联合的药物组合物能用于治疗去势抵抗性前列腺癌，并显著提高恩杂鲁胺的抑制去势抵抗性前列腺癌作用，实现老药新用，可大大缩短药物发现到临床转化的时间，具有重要临床治疗意义。

【技术实现步骤摘要】
聚普瑞锌在制备用于治疗去势抵抗性前列腺癌药物中的应用
本专利技术属于生物医药
具体涉及聚普瑞锌在制备用于治疗去势抵抗性前列腺癌药物中的应用。
技术介绍
雄激素剥夺治疗是晚期前列腺癌的标准治疗方法，但是患者最终都会在平均1-3年的治疗后进展为去势抵抗性前列腺癌(Castration-resistantprostatecancer，CRPC)。所谓CRPC，2014年CUA指南：经过初次持续雄激素剥夺治疗(ADT)后疾病依然进展的前列腺癌。应同时具备以下条件：(1)血清睾酮维持在去势水平(＜50ng/dL或1.7nmol/L)；(2)生化进展：间隔一周，连续三次检测PSA值上升超过最低值的50％并且升高绝对值＞2ng/ml；或影像学进展：骨扫描出现两个或两个以上新病灶或用RECIST评估软组织病灶增大。目前认为，仅有症状上的进展并不足以诊断为CRPC。曾经CRPC患者并无有效的治疗手段而只能接受一些姑息治疗，自从2004年多西他赛被证明能延长转移性去势抵抗前列腺癌(metastaticcastration-resistantprostatecancer，mCRPC)患者总生存后，近几年涌现出了如醋酸阿比特龙、恩杂鲁胺、卡巴他赛等针对mCRPC疾病阶段的药物，改变了这些患者的治疗现状，但最终也均难以彻底逆转CRPC。因此寻找有效的联合用药治疗策略是治疗CRPC的另一研究热点。近来有很多学者提出一种新的肿瘤细胞抗药机制—存留细胞(persistercell)，也叫肿瘤细胞可塑性(tumorcellplasticity)、微小残留疾病(minimalresidualdisease)、或耐药残留(drug-tolerantpersisters,DTP)等。此机制的特点是：在抗药状态下肿瘤细胞不再依赖药物靶向的通路，而是通过其它通路生存，但靶点的基因未发生任何突变；撤药一段时间后药物敏感性恢复。目前提出建立此机制的三种假说：①预存在少数药物容忍细胞(drug-tolerantcells)，经药物处理后通过达尔文进化论增多；②少数药物难治性的细胞被小部分癌细胞通过表观遗传修饰产生药物容忍细胞，与残余病灶共存；③肿瘤细胞动态表达各种抗性基因，在药物处理时高表达这些抗性基因，从而进一步重建抗性表达系统，产生药物容忍细胞。近几年，细胞可塑性作为靶向诊断逃逸模型出现，是很多癌症抗性的共性。阻断新的抗药通路有效的抑制persistercell，如GPX4脂质过氧化通路是许多种persistercell状态下高表达的有效靶点。到目前为止，我们不清楚CRPC肿瘤是否有persistercell以及能否找到新的有效靶点。因此本研究着重从EPI-001和Enzalutamide产生的前列腺癌LNCaP-persistercell出发，寻找到有效的联用药物以治疗CRPC。EPI-001(EPI)是正在等待临床开发的、有可能用于治疗CRPC的AR及AR-剪接变体(AR-Vs)抑制剂。EPI抵抗CRPC的靶点主要针对N-末端结构域(NTD)。恩杂鲁胺(Enzalutamide，Enza)是第一个获得批准的第二代AR拮抗剂，对AR亲和力较传统抗雄激素高5-8倍。2012年，美国FDA据此批准Enza用于CRPC患者。但无论是EPI还是Enza，对CRPC的治疗一般在18个月左右均会产生耐药。因此急需其他手段去克服耐药，延缓CRPC。聚普瑞锌(Polaprezinc，Pola)是锌和左旋肌肽的螯合形式。这是日本首次批准的一种与锌有关的药物，已被临床用于治疗胃溃疡。结果表明，Pola可能对治疗压迫溃疡有效。2013年的一项研究表明，联合服用Pola可能对长期服用阿司匹林导致的小肠黏膜损伤有效。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是克服上述现有药物存在的耐药性，提供一种有效治疗CRPC的药物，即Enza和Pola联用，实现对CRPC的疗效得到显著的提升，发挥优异的协同增效作用。本专利技术的第一个目的是提供聚普瑞锌在制备用于治疗去势抵抗性前列腺癌药物中的应用。在本专利技术的一种实施方式中，所述应用包括：将聚普瑞锌与雄激素受体拮抗剂联合制备用于治疗去势抵抗性前列腺癌的药物。本专利技术的第二个目的是提供一种用于治疗去势抵抗性前列腺癌的药物组合物，所述组合物包括聚普瑞锌与雄激素受体拮抗剂。在本专利技术的一种实施方式中，雄激素受体拮抗剂与聚普瑞锌质量比为(1～5)：1。其中优选地，Enza和Pola的质量比为1～2:1。在本专利技术的一种实施方式中，雄激素受体拮抗剂包括如下任意一种或多种：恩杂鲁胺(Enza)、EPI-001(EPI)、阿比特龙、奥拉帕尼。在本专利技术的一种实施方式中，所述药物组合物还包括药用辅料。在本专利技术的一种实施方式中，所述药用辅料包含溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂以及释放阻滞剂。在本专利技术的一种实施方式中，所述制剂的剂型包括注射液、注射用冻干粉针、控释注射剂、脂质体注射剂、混悬剂、植入剂、栓塞剂、胶囊剂、片剂、丸剂和口服液。在本专利技术的一种实施方式中，所述药物组合物还可以包括药物载体。在本专利技术的一种实施方式中，所述药物载体包括微囊、微球、纳米粒和脂质体。在本专利技术的一种实施方式中，本专利技术经过大量的研究探索，找到了治疗CRPC的药物，即Enza和Pola联用。研究结果显示，通过建立耐EPI、Enza的前列腺癌LNCaP-drug-tolerantpersisters(L-DTP)细胞株，此时LNCaP细胞对EPI、Enza产生可恢复性的耐药，联合用药Enza和Pola可显著抑制细胞生长，通过CCK8细胞增殖分析对药物联用效果进行验证，并通过CI值确定其协同作用。同时构建C-MYC过表达前列腺癌小鼠模型，比较动物体内Enza和Pola单用及联用的治疗CRPC作用差异，药物联用所产生的协同作用大大提高了单独Enza药物对CRPC的抑制作用，两者协同作用得到体内外验证。在本专利技术的一种实施方式中，本专利技术通过建立L-DTP可恢复性耐药细胞株，采用CCK8方法及Calcusyn软件计算CI值，结果显示在此细胞株中，相比单独给Enza或Pola，Enza和Pola体外联用具有协同抗CRPC作用。通过建立C-MYC过表达前列腺癌小鼠模型，在长期用药Enza产生抗性的模型下确定动物体内Enza和Pola联用组，较单药组，具有更显著的体内抗CRPC模型作用。本专利技术具有以下有益效果：本专利技术首次提出了一种利用Pola制备治疗CRPC药物，以及基于Enza和Pola药物联用的新策略，并阐明其作用机制，将推动Enza和Pola在前列腺癌临床治疗中的应用，具有重要意义。药物研究从化合物分子到真正走上临床本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.聚普瑞锌在制备用于治疗去势抵抗性前列腺癌药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.聚普瑞锌在制备用于治疗去势抵抗性前列腺癌药物中的应用。


2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用包括：将聚普瑞锌与雄激素受体拮抗剂联合制备用于治疗去势抵抗性前列腺癌的药物。


3.一种用于治疗去势抵抗性前列腺癌的药物组合物，其特征在于，所述组合物包括聚普瑞锌与雄激素受体拮抗剂。


4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，雄激素受体拮抗剂与聚普瑞锌质量比为(1～5)：1。


5.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，雄激素受体拮抗剂包括如下任意一种或多种：恩杂鲁胺、EPI、阿比特龙、奥拉帕尼。


6.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药用辅料。


7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈永泉，王荣，朱升龙，王小英，糜远源，吴升，孙健，
申请(专利权)人：江南大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32