取代的氨基三唑并嘧啶和氨基三唑并吡嗪腺苷受体拮抗剂、药物组合物及其用途制造技术

在其许多实施方案中，本发明专利技术提供了式(IA)和式(IB)的某些取代的氨基三唑并嘧啶和氨基三唑并吡嗪化合物：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的氨基三唑并嘧啶和氨基三唑并吡嗪腺苷受体拮抗剂、药物组合物及其用途专利
本专利技术涉及抑制A2a和A2b腺苷受体中的至少一个的新化合物，及其药学上可接受的盐，以及包含此类化合物和盐的组合物，此类化合物的合成方法，以及它们在治疗至少部分由腺苷A2a受体和/或腺苷A2b受体介导的多种疾病、病症或障碍中的用途。此类疾病、病症和障碍包括但不限于癌症和免疫相关障碍。本专利技术进一步涉及组合疗法，包括但不限于包含本专利技术化合物和PD-1拮抗剂的组合。专利技术背景腺苷是一种嘌呤核苷化合物，由腺嘌呤和呋喃核糖(一种核糖分子)构成。腺苷天然存在于哺乳动物中，并在各种生化过程中起重要作用，包括能量转移(如三磷酸腺苷和单磷酸腺苷)和信号转导(如环状单磷酸腺苷)。腺苷在与血管舒张(包括心脏血管舒张)相关的过程中也起诱发作用。它也起神经调质的作用(例如，被认为与促进睡眠有关)。腺苷除了参与这些生化过程外，其还用作治疗性抗心律不齐药以治疗室上性心动过速和其他适应症。腺苷受体是一类以腺苷为内源性配体的嘌呤能G蛋白偶联受体。人类的四种腺苷受体类型称为A1、A2a、A2b和A3。已经提出调节A1以用于管理和治疗神经障碍、哮喘以及心力衰竭和肾衰竭等。已经提出调节A3以用于管理和治疗哮喘和慢性阻塞性肺病、青光眼、癌症、中风和其他适应症。A2a和A2b受体的调节也被认为具有潜在的治疗用途。在中枢神经系统中，A2a拮抗剂被认为表现出抗抑郁特性并刺激认知功能。A2a受体以高密度存在于基底神经节中，已知这在运动控制中是重要的。因此，A2a受体拮抗剂被认为可用于治疗抑郁症，并改善由于神经退行性疾病如帕金森病、老年性痴呆(如阿尔茨海默病)和各种器官源精神病引起的运动障碍。在免疫系统中，通过在各种免疫细胞和内皮细胞上表达的A2a受体和A2b受体进行的腺苷信号传导已被确定在炎性反应过程中对保护组织具有重要作用。以这种方式(和其他方式)，肿瘤已经显示出通过抑制免疫功能和促进耐受而逃避宿主反应。(参见例如，Fishman,P.等人,Handb.Exp.Pharmacol.(2009)193:399-441)。此外，已经发现A2a和A2b细胞表面腺苷受体在各种肿瘤细胞中上调。因此，A2a和/或A2b腺苷受体的拮抗剂代表了一类新的有希望的肿瘤治疗剂。例如，A2a腺苷受体的激活导致多种细胞类型抑制对肿瘤的免疫反应，包括但不限于：抑制自然杀伤细胞的细胞毒性，抑制肿瘤特异性CD4+/CD8+活性，促进LAG-3和Foxp3+调节性T细胞的产生，并介导调节性T细胞的抑制。腺苷A2a受体抑制还已经显示出通过增强抗肿瘤T细胞反应来增加PD-1抑制剂的功效。由于已将这些免疫抑制途径中的每一种鉴定为肿瘤逃避宿主反应的机制，因此包含单独或与一种或多种旨在减轻免疫抑制的其他治疗剂一起的A2a和/或A2b受体拮抗剂的癌症免疫治疗方案可能会导致肿瘤免疫疗法增强。(参见例如P.Beavis等人,CancerImmunol.Res.DOI:10.1158/2326-6066.CIR-14-0211,2015年2月11日;Willingham,SB.等人,CancerImmunol.Res.,6(10),1136-49；和LeoneRD等人,CancerImmunol.Immunother.,Aug2018,Vol.67,第8期,1271-1284)。当用化学疗法和放射疗法治疗时，癌细胞将ATP释放到肿瘤微环境中，随后将其转化为腺苷。(参见Martins,I.等人,CellCycle,vol.8,第22期,pp.3723-3728.)。然后，腺苷可以结合A2a受体，并通过诸如上述那些的机制钝化抗肿瘤免疫反应。已经提出在化学疗法或放射疗法过程中施用A2a受体拮抗剂导致肿瘤特异性T细胞的扩增，同时防止诱导肿瘤特异性调节性T细胞。(Young,A.等人,CancerDiscovery(2014)4:879-888)。考虑到它们的不同作用机理，A2a受体拮抗剂与抗肿瘤疫苗的组合被认为至少提供了累加的治疗作用。此外，A2a受体拮抗剂可用于与检查点阻断剂组合。例如，PD-1抑制剂和腺苷A2a受体抑制剂的组合被认为减轻了肿瘤抑制肿瘤特异性效应T细胞活性的能力。(参见例如Willingham,SB.等人,CancerImmunol.Res.;6(10),1136-49;Leone,RD.等人,CancerImmunol.Immunother.,Aug2018,Vol.67,第8期,pp.1271-1284;Fishman,P.等人,Handb.Exp.Pharmacol.(2009)193:399-441;和Sitkovsky,MV.等人,(2014)CancerImmunol.Res2:598-605.)。A2b受体是一种存在于多种细胞类型中的G蛋白偶联受体。与其他腺苷受体亚型(包括A2a)相比，A2b受体需要更高浓度的腺苷进行激活。(Fredholm,BB.等人,Biochem.Pharmacol.(2001)61:443-448)。例如在观察到缺氧的肿瘤中已经看到激活A2b的条件。因此，A2b受体可能在与大量腺苷释放相关的病理生理状况中起重要作用。尽管与A2b受体介导的抑制有关的途径尚未得到很好的理解，但认为抑制A2b受体(单独或与A2a受体一起)可能会阻断肿瘤微环境中腺苷的促肿瘤发生功能，包括抑制T细胞功能和血管生成，并且因此扩展了通过抑制这些受体可治疗的癌症的类型。A2b受体主要在骨髓细胞上表达。A2b受体在骨髓来源的抑制细胞(MDSCs)上的结合导致其在体外扩增(Ryzhov,S.等人,J.Immunol.2011,187:6120–6129)。MDSCs抑制T细胞增殖和抗肿瘤免疫反应。A2b受体的选择性抑制剂和A2b受体敲除已经显示通过增加肿瘤微环境中的MDSCs来抑制小鼠模型的肿瘤生长。(Iannone,R.等人,NeoplasiaVol.13No.12,(2013)pp.1400-1409;Ryzhov,S.等人,Neoplasia(2008)10:987–995)。因此，A2b受体抑制已成为治疗涉及骨髓细胞的多种癌症的有吸引力的生物学靶标。通过分析可公开获得的TCGA数据库，可以容易获得表达A2b受体的癌症实例。此类癌症包括肺癌、结直肠癌、头颈癌和宫颈癌等，并且在下面进一步详细讨论。血管生成在肿瘤生长中起重要作用。血管生成过程受到多种因素的高度调节，并在与缺氧有关的特定情况下由腺苷触发。A2b受体在人微血管内皮细胞中表达，其中A2b受体在调节血管生成因子如血管内皮生长因子(VEGF)的表达中起重要作用。在某些肿瘤类型中，已观察到缺氧引起A2b受体的上调，这表明抑制A2b受体可能会通过限制向肿瘤细胞的氧供应来限制肿瘤生长。此外，涉及腺苷酸环化酶激活的实验表明，A2b受体是某些肿瘤细胞中唯一的腺苷受体亚型，这表明A2b受体拮抗剂可能表现出对特定肿瘤类型的作用。(参见例如，Feoktistov,I.等人,(2003)Circ.Res.92:485-492;和P.Fishman本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有结构式(IA)或式(IB)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181120 US 62/7698431.具有结构式(IA)或式(IB)的化合物：



或其药学上可接受的盐，其中：
R1是选自(C3-C7)环烷基、包含1或2个环氮原子的C-连接的4-7元单环杂环烷基和苯基的基团，
其中所述(C3-C7)环烷基、所述包含1或2个环氮原子的C-连接的4-6元单环杂环烷基和所述苯基是未取代的或被1、2或3个R1A基团取代，
其中每个R1A基团独立地选自：
F、Cl、OH、氧代、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)卤代烷基、-O(C1-C6)卤代烷基、(C3-C6)环烷基、C(O)(C3-C6)环烷基、苯基和杂芳基，
其中R1A的所述杂芳基是未取代的或被1、2或3个R1A1基团取代，
其中每个R1A1基团独立地选自：
F、Cl、氧代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基-OH、O(C1-C6)烷基、O(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基-CH((C3-C6)环烷基)OH、(C1-C6)烷基-C(O)N(R1N)2和(C4-C6)杂环烷基，
其中所述(C1-C6)烷基以及所述O-(C1-C6)烷基和所述(C1-C6)烷基-C(O)N(R1N)2中每一个的(C1-C6)烷基部分任选进一步被1-3个R1A2基团取代，
其中每个R1A2基团独立地选自OH、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-OH、杂环烷基、杂芳基、N(R1N)2；和
每个R1N独立地选自H和(C1-C6)烷基；
R2选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基和(C3-C4)环烷基，
其中R2的每个所述(C1-C6)烷基和(C3-C4)环烷基是未取代的或被1、2或3个R2A基团取代，
其中每个R2A基团独立地选自F、Cl、OH、氧代、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-OH和(C1-C6)卤代烷基，和
R3选自苯基和杂芳基，其中所述苯基和所述杂芳基是未取代的或被1、2或3个R3A基团取代，
其中每个R3A基团独立地选自F、Cl、OH、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、O-(C1-C6)烷基和O-(C1-C6)卤代烷基；
条件是，在式(IA)中，当R1是被苯基取代的环丙基时，
则每个R3A基团独立地选自F、Cl、OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、O(C1-C6)烷基和O(C1-C6)卤代烷基，和
进一步的条件是，在式(IA)中，R2选自H、(C1-C6)烷基和(C2-C6)烯基，
其中R2的每个所述(C1-C6)烷基和环丁基是未取代的或被1、2或3个R2A基团取代。


2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1选自吡咯烷基、哌啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯基，其中每个所述基团是未取代的或被1、2或3个R1A基团取代。


3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中
每个R1A(存在时)独立地选自：
F、OH、氧代、CH3、CF3、CHF2、CH2CHF2、CH2CF3、
C(CH3)2OH、
OCHF2、
C(O)环丙基、
吡唑基、
被1、2或3个取代基取代的吡唑基，所述取代基独立地选自CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CF3、CH(CH3)C(CH3)2OH、CH2C(CH3)2OH、CH2(环丁基)OH、C(CH3)2C(O)NHCH3、四氢吡喃基，
吡啶基，和
被1、2或3个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自F、Cl、CH3、OCHF2、氧代和CHF2。


4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1选自：
吡咯烷基，其是未取代的或被1、2或3个R1A基团取代，其中每个R1A基团独立地选自F、CH2CF3、-C(O)环丙基、吡唑基和被CH2C(CH3)OH取代的吡唑基，
哌啶基，其是未取代的或被1、2或3个R1A基团取代，其中每个R1A基团独立地选自CH3、CH2CF3、吡唑基和被1、2或3个取代基取代的吡唑基，所述取代基独立地选自–CH3、–CH2CH3、–CH(CH3)2、四氢吡喃基、CH2CF3、CH2(环丁基)OH、CH2C(CH3)2OH、CH(CH3)C(CH3)2OH和C(CH3)2C(O)NHCH3，
环丙基，其是未取代的或被1或2个R1A基团取代，其中每个R1A基团独立地选自-C(CH3)2OH、吡啶基和被1、2或3个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自F、Cl和CH3，
环丁基，其是未取代的或被1、2或3个R1A基团取代，其中每个R1A基团独立地选自OH、CH3...

【专利技术属性】
技术研发人员：Z·G·布里尔，A·阿利，J·卡明，D·德蒙，邓巧临，T·H·格雷厄姆，邝荣泽，林延姬，C·W·普卢默，J·L·里科杜克，H·王，张永连，赵卡克，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国;US