新用途制造技术

本公开提供了用于治疗与多巴胺D1受体胞内途径相关的疾病或病症的方法、治疗和物质。特别地，本公开提供了与多巴胺替代疗法组合治疗此类疾病和障碍的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新用途相关申请的交叉引用本申请要求于2018年10月21日提交的美国临时申请序列号No.62/748,517的优先权和权益，该临时申请的全部内容通过引用合并于此。本公开的领域本公开的领域涉及用PDE1抑制剂联合多巴胺替代疗法(例如多巴胺能激动剂)治疗涉及多巴胺D1受体细胞内通路障碍的疾病，例如帕金森病。在特定的实施方案中，本公开涉及用于治疗运动损害、增强多巴胺能激动剂的功效和/或减少多巴胺能激动剂的副作用的方法。背景已经鉴定了十一个家族的磷酸二酯酶(PDE)，但只有I族的PDE，即Ca2+-钙调蛋白-依赖性磷酸二酯酶(CaM-PDE)已显示介导钙和环核苷酸(例如cAMP和cGMP)信号传导通路。三种已知的CaM-PDE基因PDE1A、PDE1B和PDE1C都在中枢神经系统组织中表达。PDE1A在整个脑中都有表达，在海马和小脑的CA1-CA3层中以较高水平表达，在纹状体中低水平表达。PDE1A还在肺和心脏中表达。PDE1B主要在纹状体、齿状回、嗅束和小脑中表达，并且它的表达与具有高水平多巴胺能神经分布的脑区域相关。尽管PDE1B主要在中枢神经系统中表达，但是可以在心脏中检测到它。PDE1C主要在嗅上皮、小脑颗粒细胞和纹状体中表达。PDE1C还在心脏和血管平滑肌中表达。环核苷酸磷酸二酯酶通过将环核苷酸水解为它们各自的无活性的5’-单磷酸(5’AMP和5’GMP)而降低细胞内cAMP和cGMP信号传导。CaM-PDE在介导脑细胞中、特别是称为基底神经节和纹状体的脑区域内的信号转导中具有重要作用。例如，NMDA-型谷氨酸受体活化和/或多巴胺D2受体活化导致细胞内钙浓度增加，致使效应器例如钙调节蛋白依赖性激酶II(CaMKII)和钙依赖磷酸酶活化并使CaM-PDE活化，从而导致cAMP和cGMP减少。另一方面，多巴胺D1受体活化导致钙依赖性核苷酸环化酶的活化，从而造成cAMP和cGMP增加。这些环核苷酸接着使蛋白激酶A(PKA；cAMP-依赖性蛋白激酶)和/或蛋白激酶G(PKG；cAMP-依赖性蛋白激酶)活化，后者磷酸化下游信号转导通路元件例如DARPP-32(多巴胺和cAMP-调节的磷蛋白)和cAMP应答元件结合蛋白(CREB)。因此，CaM-PDE能够影响基底神经节(纹状体)中多巴胺调节的和其它细胞内信号传导通路，包括但不限于一氧化氮、去甲肾上腺素能、神经降压肽、CCK、VIP、血清素、谷氨酸(例如NMDA受体、AMPA受体)、GABA、乙酰胆碱、腺苷(例如A2A受体)、大麻素(cannabinoid)受体、利尿钠肽(例如ANP、BNP、CNP)和内啡肽细胞内信号传导通路。磷酸二酯酶(PDE)活性、特别是磷酸二酯酶1(PDE1)活性，在脑组织中作为运动活性及学习和记忆的调节器。PDE1是调节细胞内信号传导通路的治疗靶点，优选在神经系统中，包括但不限于多巴胺D1受体、多巴胺D2受体、一氧化氮、去甲肾上腺素能、神经降压肽、CCK、VIP、血清素、谷氨酸(例如NMDA受体、AMPA受体)、GABA、乙酰胆碱、腺苷(例如A2A受体)、大麻素受体、利尿钠肽(例如ANP、BNP、CNP)或内啡肽细胞内信号传导通路。例如，PDE1B的抑制应通过保护cGMP和cAMP免于降解而起到增强多巴胺D1激动剂效力的作用，并且应通过抑制PDE1活性而类似地抑制多巴胺D2受体信号传导通路。细胞内钙水平的长期升高与许多障碍、特别是神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病以及导致中风和心肌梗塞的循环系统障碍中的细胞死亡有关。因此，PDE1抑制剂潜在可用于以多巴胺D1受体信号传导活动降低为特征的疾病，例如帕金森病、多动腿综合征、抑郁和认知损害。在美国和欧洲，分别有超过100万和120万患者患有帕金森病。帕金森病是一种进行性神经变性性障碍，主要影响大脑的多巴胺系统，其特征是运动损害和非运动(nonmotor)症状，包括但不限于白天过度嗜睡、认知损害、情绪障碍和家族性植物神经功能不全(dysautonomia)。多巴胺替代疗法如L-DOPA可解决早期的运动症状，但随着疾病的进展而不足，且具有限制性副作用。对于有效的治疗以维持多巴胺能疗法的效用并解决运动和非运动症状、同时减少现有疗法的副作用，仍然存在大量未满足的需求。概述本文提供了用于在当前正在用已知多巴胺替代疗法治疗的患者中治疗与多巴胺D1受体细胞内通路相关的疾病或病症的治疗方法。帕金森病这样的障碍的部分特征是由于背外侧纹状体中多巴胺丢失而导致表达习惯性自动动作的能力受损，背外侧纹状体是与习惯行为控制有关的基底神经节区域。多巴胺替代疗法弥补了多巴胺的缺乏，代表了针对帕金森病不同运动症状如僵硬、运动迟缓和震颤的标准治疗方法。多巴胺前体左旋多巴(L-DOPA)、多巴胺激动剂(DA)和酶抑制剂如单胺氧化酶(MAO)-B抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂和卡比多巴常用于多巴胺替代疗法。但是，多巴胺替代疗法会引起几种众所周知的并发症，例如运动失调(dyskinesia)、运动波动(motorfluctuation)和多巴胺失调综合症。本专利技术令人人惊奇地发现，向患有这种疾病或病症的患者施用PDE1抑制剂，增强了多巴胺替代疗法的积极作用，同时还减轻了与此类疗法通常相关的消极副作用。当与多种多巴胺能激动剂一起施用时，本文公开的PDE1抑制剂诱导了这些积极作用。因此，本公开提供了能够维持多巴胺能疗法的实用性同时解决非运动症状的组合物、方法和组合疗法。因此，在一些实施方案中，本公开提供减轻多巴胺替代疗法的副作用的方法，该方法包kuo对有此需要的受试者施用药学有效量的PDE1抑制剂(即式I、II、III或IV的化合物)。在实施方案的一些方面，副作用包括运动失调和运动损害。在实施方案的某些方面，将多巴胺能激动剂作为多巴胺替代疗法施用于有此需要的受试者(即患有帕金森病、接受多巴胺替代疗法的患者)。在其他实施方案中，本公开提供了增强多巴胺替代疗法的功效的方法，该方法包括对有此需要的受试者施用药学有效量的PDE1抑制剂(即式I、II、III或IV的化合物)。在实施方案的某些方面，将多巴胺替代疗法作为多巴胺能激动剂施用于有此需要的受试者(即患有帕金森病的患者)。在一些实施方案中，本公开提供了一种用于治疗与多巴胺D1受体细胞内通路相关的疾病或病症(例如帕金森病)的方法，该方法包括对有此需要的受试者施用药学有效量的PDE1抑制剂(即式I、II、III或IV的化合物)与多巴胺替代疗法的组合。在一些实施方案中，本公开提供了一种在患有运动失调和/或运动损害的受试者中增强cGMP和/或cAMP信号传导的方法，该方法包括对有此需要的受试者施用药学有效量的PDE1抑制剂(即式I、II、III或IV的化合物)。在实施方案的各个方面，运动失调和/或运动损害是多巴胺替代疗法(例如施用多巴胺能激动剂)的结果。在一些实施方案中，本公开提供了一种组合疗法，其包含PDE1抑制剂(例如式I、II、II或IV的化合物)和多巴胺能激动剂(例如L-多巴和卡比多巴)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.减轻多巴胺替代疗法的副作用的方法，该方法包括对有此需要的受试者施用药学有效量的PDE1抑制剂(即式I、II、III或IV的化合物)。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181021 US 62/748,5171.减轻多巴胺替代疗法的副作用的方法，该方法包括对有此需要的受试者施用药学有效量的PDE1抑制剂(即式I、II、III或IV的化合物)。


2.权利要求1的方法，其中PDE1抑制剂为式I的化合物：



其中
(i)R1为H或C1-4烷基(例如甲基)；
(ii)R4为H或C1-4烷基且R2和R3独立地为H或C1-4烷基(例如R2和R3均为甲基，或R2为H且R3为异丙基)、芳基、杂芳基、(任选的杂)芳基烷氧基或(任选的杂)芳基烷基；或
R2为H且R3和R4一起形成二-、三-或四-亚甲基桥(优选地，其中R3和
R4一起具有顺式构型，例如其中携带R3和R4的碳分别具有R和S构型)；
(iii)R5为取代的杂芳基烷基，例如被卤代烷基取代；
或R5连接至式I的吡唑并部分上的氮之一且为式A的部分



其中X、Y和Z独立地为N或C，且R8、R9、R11和R12独立地为H或卤素(例如Cl或F)，且R10为卤素、烷基、环烷基、卤代烷基(例如三氟甲基)、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如任选地被卤素取代的吡啶基(例如吡啶-2-基)，或噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑-4-基))、二唑基、三唑基、四唑基、芳基羰基(例如苯甲酰基)、烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)、杂芳基羰基，或烷氧基羰基；条件是当X、Y或Z为氮时，R8、R9或R10分别不存在；且
(iv)R6为H、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)、芳基氨基(例如苯基氨基)、杂芳基氨基、N,N-二烷基氨基、N,N-二芳基氨基或N-芳基-N-(芳基烷基)氨基(例如N-苯基-N-(1,1’-联苯-4-基甲基)氨基)；且
(v)n＝0或1；
(vi)当n＝1时，A为-C(R13R14)-
其中R13和R14独立地为H或C1-4烷基、芳基、杂芳基、(任选杂)芳基烷氧基或(任选杂)芳基烷基；
该化合物为游离、盐或前药形式，包括其对映体、非对映异构体和外消旋体。


3.权利要求1的方法，其中PDE1抑制剂为式II的化合物:



(i)X为C1-6亚烷基(例如亚甲基、亚乙基或亚丙-2-炔-1-基)；
(ii)Y为单键、亚炔基(例如-C≡C-)、亚芳基(例如亚苯基)或亚杂芳基(例如亚吡啶基)；
(iii)Z为H、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶基、例如吡啶-2-基)、卤素(例如F、Br、Cl)、卤代C1-6烷基(例如三氟甲基)、-C(O)-R1、-N(R2)(R3)，或任选地包含至少一个选自N或O的原子的C3-7环烷基(例如环戊基、环己基、四氢-2H-吡喃-4-基或吗啉基)；
(iv)R1为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-OH或-OC1-6烷基(例如-OCH3)；
(v)R2和R3独立地为H或C1-6烷基；
(vi)R4和R5独立地为H、C1-6烷基或芳基(例如苯基)，所述芳基任选地被一个或多个卤素(例如氟苯基、例如4-氟苯基)、羟基(例如羟基苯基、例如4-羟基苯基或2-羟基苯基)或C1-6烷氧基取代；
(vii)其中X、Y和Z独立地和任选地被一个或多个卤素(例如F、Cl或Br)、C1-6烷基(例如甲基)、卤代C1-6烷基(例如三氟甲基)取代，例如Z为杂芳基，例如吡啶基，取代有一个或多个卤素(例如6-氟吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、6-氟吡啶-2-基、3-氟吡啶-2-基、4-氟吡啶-2-基、4,6-二氯吡啶-2-基)、卤代C1-6烷基(例如5-三氟甲基吡啶-2-基)或C1-6-烷基(例如5-甲基吡啶-2-基)，或
Z为芳基，例如苯基，被一个或多个卤素取代(例如4-氟苯基)，该化合物为游离、药学上可接受的盐或前药形式，包括其对映体、非对映异构体和外消旋体。


4.权利要求的方法1，其中PDE1抑制剂为式III的化合物:



其中
(i)R1为H或C1-4烷基(例如甲基或乙基)；
(ii)R2和R3独立地为H或C1-6烷基(例如甲基或乙基)；
(iii)R4为H或C1-4烷基(例如甲基或乙基)；
(iv)R5为芳基(例如苯基)，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自-C(＝O)-C1-6烷基(例如-C(＝O)-CH3)和C1-6-羟基烷基(例如1-羟基乙基)；
(v)R6和R7独立地为H或芳基(例如苯基)，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自C1-6烷基(例如甲基或乙基)和卤素(例如F或Cl)，例如未取代的苯基或被一个或多个卤素(例如F)取代的苯基或被一个或多个C1-6烷基和一个或多个卤素取代的苯基或被一个C1-6烷基和一个卤素取代的苯基，例如4-氟苯基或3,4-二氟苯基或4-氟-3-甲基苯基；且
(vi)n为1、2、3或4，
该化合物为游离、药学上可接受的盐或前药形式，包括其对映体、非对映异构体和外消旋体。


5.权利要求1的方法，其中PDE1抑制剂为式IV的化合物:



为游离或盐形式，其中
(i)R1为C1-4烷基(例如甲基或乙基)，或-NH(R2)，其中R2为任选被卤素(例如氟)取代的苯基，例如4-氟苯基；
(ii)X、Y和Z独立地为N或C；
(iii)R3、R4和R5独立地为H或C1-4烷基(例如甲基)；或R3为H且R4和R5一起形成三-亚甲基桥(优选其中R4和R5一起具有顺式构型，例如其中携带R4和R5的碳分别具有R和S构型)，
(iv)R6、R7和R8独立地为：
H,
C1-4烷基(例如甲基),
被羟基取代的吡啶-2-基，或
–S(O)2-NH2；
(v)条件是，当X、Y和/或Z为N时，则R6、R7和/或R8分别不存在；且当X、Y和/或Z均为C时，则R6、R7或R8的至少一个为–S(O)2-NH2或被羟基取代的吡啶-2-基，
该化合物为游离、药学上可接受的盐或前药形式，包括其对映体、非对映异构体和外消旋体。


6.权利要求1-5任一项的方法，其中PDE1抑制剂为：



为游离或药学上可接受的盐形式。


7.权利要求1-5任一项的方法，其中PDE1抑制剂为：



为游离或药学上可接受的盐形式。


8.权利要求1-5任一项的方法，其中PDE1抑制剂为：



为游离或药学上可接受的盐形式。


9.权利要求1-5任一项的方法，其中PDE1抑制剂为：



为游离或药学上可接受的盐形式。


10.上述权利要求任一项的方法，其中施用多巴胺替代疗法以治疗帕金森病、多动腿、震颤、运动失调、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病和药物诱发的运动障碍；注意缺陷障碍、注意缺陷多动症、双极病、认知损害、痴呆和/或药物成瘾；肺动脉高压；或慢性阻塞性肺疾病。


11.上述权利要求任一项的方法，其中施用多巴胺替代疗法以治疗帕金森病。


12.上述权利要求任一项的方法，其中多巴胺替代疗法包含施用多巴胺能激动剂(例如左旋多巴(L-多巴)、卡比多巴、阿朴吗啡、普拉克索、累匹利洛、金刚烷胺、罗替戈汀)、抗胆碱能药(例如抗精神病药(例如氯氮平、喹噻平)、阿托品、苯扎托品、甲磺酸苯扎托品、比哌立登、氯苯那敏、西酞普兰、舍曲林、双环维林、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、格隆溴铵、格隆铵、异丙托铵、奥芬那君、氧托品、奥昔布宁、异丙嗪、溴丙胺太林、托特罗定、噻托溴铵、三环抗抑郁剂、苯海索、东莨菪碱、索利那辛、托吡卡胺)、单胺氧化酶(MAO)-B抑制剂(异卡波肼、尼亚拉胺、苯乙肼、肼卡巴嗪、反苯环丙胺、雷沙吉兰、司来吉兰、沙芬酰胺)、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂(例如恩他卡朋、托卡朋、奥匹卡朋、硝替卡朋)、抗帕金森病药(例如SSIAs(例如匹莫范色林))及其组合。


13.上述权利要求任一项的方法，其中多巴胺替代疗法的副作用包含运动损害或运动失调。


14.上述权利要求任一项的方法，其中施用PDE1抑制剂减少或消除副作用的出现(即运动损害或运动失调)。


15.上述权利要求任一项的方法，其中如通过运动障碍协会统一帕金森病评定量表(MDS-UPDRS)所评价的，施用PDE1抑制剂与安慰剂相比改善了运动行为并且减少了“启动”状态下的运动并发症。


16.上述权利要求任一项的方法，其中施用PDE1抑制剂减少了如通过统一运动失调分级评分(UDysRS)所测量的运动失调症状，并增加了如使用Hauser患者运动日志由受试者所分级的总“启动”时间和无运动失调的“启动”时间。


17.上述权利要求任一项的方法，其中所述受试者患有轻度至中度帕金森病。


18.上述权利要求任一项的方法，其中以1mg、3mg、10mg、30mg或90mg的剂量每日1次施用PDE1抑制剂。


19.增强患有运动失调和/或运动损害的受试者的cGMP和/或cAMP信号传导的方法，该方法包括对有此需要的受试者施用药学有效量的PDE1抑制剂(即式I、II、III或IV的化合物)。


20.权利要求19的方法，其中PDE1抑制剂为式I的化合物：

【专利技术属性】
技术研发人员：R·E·戴维斯，K·E·瓦诺维尔，
申请(专利权)人：细胞内治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US