用于治疗膀胱过度活动症症状的维贝格龙制造技术

技术编号:29415406 阅读:18 留言:0更新日期:2021-07-23 22:59
本公开内容涉及一种治疗患有良性前列腺增生的男性中的膀胱过度活动症症状的方法,该方法包括每天向有相应需要的受试者口服施用从约60mg至约90mg(例如,约75mg)的量的维贝格龙。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗膀胱过度活动症症状的维贝格龙相关申请的交叉引用本申请要求2019年5月2日提交的美国临时专利申请第62/842,418号;2019年4月5日提交的美国临时专利申请第62/830,298号和2018年12月5日提交的美国临时专利申请第62/775,818号的优先权;这些申请通过引用以其整体并入本文。背景良性前列腺增生(benignprostatichyperplasia,BPH)是一种以前列腺良性生长和/或变化为特征的状况,这是由于前列腺移行区内平滑肌和上皮细胞的增生。在病史上患有BPH的男性中,下尿路症状(lowerurinarytractsymptoms,LUTS)被推定是由继发于前列腺肥大的膀胱出口梗阻引起的。然而,男性可能患有膀胱过度活动症(overactivebladder,OAB)症状而没有与BPH相关的解尿(voiding)和/或储存症状或与解尿和/或储存症状相关。BPH可以与以储存症状(例如,尿频、尿急和夜尿症)和解尿功能障碍(例如,降低和间歇性的流体力以及膀胱不完全排空的感觉)分类的衰弱LUTS相关。膀胱过度活动症(OAB)是一种影响男性和女性两者的下尿路的慢性且通常使人虚弱的状况。下尿路的功能是储存和周期性地释放尿液。这需要储存和排尿反射的协调。储存和排尿反射涉及多种传入和传出神经通路,导致中枢和外周神经效应机制的调节,并且导致自主神经系统的交感神经和副交感神经组分以及躯体运动路径的协调调节。这些近端调节膀胱(逼尿肌)和尿道平滑肌以及尿道括约横纹肌的收缩状态。从病理生理学的角度来看,膀胱过度活动症可能与逼尿肌过度活动有关。OAB的特征是尿急症状,伴有或不伴有急迫性尿失禁,通常在没有尿路感染或其他明显病理的情况下与尿频和夜尿症相关。据估计,在美国和欧洲,OAB的患病率在年龄超过18岁的女性和男性两者中为16%至17%。膀胱过度活动症通常被归类为特发性,但也可能继发于神经系统状况、膀胱出口梗阻和其他原因。在患有BPH的男性中OAB症状的初始药物治疗通常旨在最小化梗阻,并且包括α1-肾上腺素能受体拮抗剂以松弛前列腺和膀胱颈的肌肉或5α-还原酶抑制剂以减少前列腺生长。虽然在用这些BPH治疗的情况下,患者可能看到LUTS的一些改善(例如,尿流动的改善),但对OAB症状的控制是不完全的,并且对许多人来说,尿急、尿失禁、尿频或夜尿症持续存在。为了解决患有BPH的男性的持续的OAB症状,BPH治疗与OAB药物(诸如抗胆碱能药)的组合已显示出前景。然而,抗胆碱能药的临床使用受到基于机制的副作用的限制,所述副作用包括口干、便秘、增加的尿潴留风险和CNS不良事件的可能性。此外,由于尿潴留的可能性,存在禁忌症和注意事项。β-3肾上腺素能受体(β3-AR)活化是在正常和致病状态下松弛逼尿肌的有效方式。支持β3-AR在尿储存中的重要作用的功能证据来源于体内研究。β3-AR激动剂已经展示出在缓解OAB的症状方面的功效。迄今为止,仅有一种β3-AR激动剂,米拉贝隆(AstellasPharmaGlobalDevelopment,Inc),在美国和日本获得了用于治疗OAB的市场批准。米拉贝隆活化膀胱的逼尿肌中的β3-AR,这导致肌肉松弛和膀胱容量的增加。用米拉贝隆观察到排尿频率、尿失禁和尿急事件的减少,以及每次排尿的平均解尿体积的增加。参见,例如Otsuki等人,IntUrolNephrol.45(1):53-60(2013)。维贝格龙(Vibegron),(6S)-N-[4-[[(2S,5R)-5-[(R)-羟基(苯基)甲基]吡咯烷-2-基]甲基]苯基]-4-氧代-7,8-二氢-6H-吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺,是一种有效且高选择性的β-3肾上腺素能受体(β3-AR)激动剂,在基于细胞的体外测定中,展示出对β3-AR的活化的选择性比β2-AR和β1-AR高>9,000倍。参见Edmondson等人,J.Med.Chem.59:609-623(2016)。还在用于治疗患有膀胱过度活动症(OAB)的患者的3期临床试验中研究了维贝格龙。参见Yoshida等人,EuropeanUrology73:783-790(2018)。在美国专利第8,399,480号和第8,247,415号中公开了作为β3-AR激动剂的维贝格龙。在美国公布号US2017/0145014、US2015/0087832、US2016/0176884和US2014/0242645中公开了用于制备维贝格龙的合成方法。所有引用的出版物均通过引用以其整体并入本文。需要开发用于治疗患有BPH的男性中的膀胱过度活动症症状的新方法。附图简述图1描绘了在特殊群体中估计的维贝格龙100mg和75mg暴露的密度图的叠加。图2描绘了维贝格龙的代谢物的化学结构。概述本公开内容提供了一种治疗患有良性前列腺增生的患者中的膀胱过度活动症症状的方法,该方法包括每天向有相应需要的受试者口服施用从60mg至90mg的量的维贝格龙。详述为了可以更容易地理解本公开内容,先定义某些术语。如在本申请中使用的,除了以其他方式在本文中明确地提供,以下术语中的每个将具有下文阐述的含义。另外的定义在整个申请中阐述。在本说明书和所附权利要求书中,除非上下文中另外清楚地指定,否则单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述/该(the)”包括复数指示物。术语“一(a)”(或“一(an)”)以及术语“一个/种或更多个/种”和“至少一个/种”可以在本文中可互换地使用。在某些方面中,术语“一(a)”或“一(an)”意指“单一的”。在其他方面中,术语“一(a)”或“一(an)”包括“两个/种或更多个/种”或“多于一个/种”。此外,在本文中使用的“和/或”应被视为两个指定的特征或部件中的每一个在有或没有另一个的情况下的具体公开内容。因此,如在措辞诸如“A和/或B”中使用的术语“和/或”在本文中意图包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独的)和“B”(单独的)。类似地,如在措辞诸如“A、B和/或C”中使用的术语“和/或”意图涵盖以下方面中的每个方面:A、B和C;A、B或C;A或C;A或B;B或C;A和C;A和B;B和C;A(单独的);B(单独的)和C(单独的)。除非另外定义,否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本公开内容所涉及领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。在整个说明书和权利要求书中,与数值结合使用的术语“约”表示本领域技术人员熟悉和可接受的精确度区间。这样的精确度区间是±10%。如本文使用的术语“夜尿症”是指在主要睡眠时间期间排尿的次数。根据国际尿控协会(InternationalContinenceSociety),当第一次醒来排尿时,每次排尿后接着必须睡眠或意图睡眠,将其使用膀胱日记定量。在一些方面中,夜尿症包括由于需要排尿而导致睡眠中断一次或更多次的主诉。在一些方面中,每次解尿可能在或可能不在睡眠之前或之后。参见Hashim,H.等人,“Internati本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗有相应需要的患有良性前列腺增生的受试者中的膀胱过度活动症症状的方法,所述方法包括每天向所述受试者口服施用从约60mg至约90mg的量的维贝格龙。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181205 US 62/775,818;20190405 US 62/830,298;20191.一种治疗有相应需要的患有良性前列腺增生的受试者中的膀胱过度活动症症状的方法,所述方法包括每天向所述受试者口服施用从约60mg至约90mg的量的维贝格龙。


2.根据权利要求1所述的方法,其中维贝格龙的量为约65mg至约85mg。


3.根据权利要求1所述的方法,其中维贝格龙的量为约70mg至约80mg。


4.根据权利要求1所述的方法,其中维贝格龙的量为约75mg。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法,其中所述受试者具有选自由以下组成的组的症状:急迫性尿失禁、急迫性失禁、尿急、尿频、夜尿症及其组合。


6.根据权利要求5所述的方法,其中所述受试者具有急迫性尿失禁、尿急和尿频的症状。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法,其中所述受试者是人类。


8.根据权利要求7所述的方法,其中所述人类是男性。


9.根据权利要求7或8所述的方法,其中所述人类的年龄超过45岁。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法,其中所述受试者罹患重度肾损伤。


11.根据权利要求1至9中任一项所述的方法,其中所述受试者罹患中度肾损伤。


12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法,其中所述受试者同时进行用于BPH的药物治疗。


13.根据权利要求12所述的方法,其中用于BPH的所述药物治疗是5-α还原酶抑制剂。


14.根据权利要求12所述的方法,其中用于BPH的所述药物治疗是α阻断剂。


15.根据权利要求12所述的方法,其中用于BPH的所述药物治疗是5-α还原酶抑制剂和α阻断剂的组合。


16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法,其中维贝格龙每天一次被施用。


17.根据权利要求16所述的方法,其中维贝格龙与膳食一起施用。


18.根据权利要求16所述的方法,其中维贝格龙不与膳食一起施用。


19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法,其中维贝格龙作为游离碱被施用。


20.根据权利要求1至18中任一项所述的方法,其中维贝格龙作为其药学上可接受的盐被施用。


21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法,其中所述受试者在治疗期内经历收缩压从基线的平均最大变化,其中所述平均最大变化距服用安慰剂的受试者的平均最大变化小于1mm/Hg。


22.根据权利要求1至20中任一项所述的方法,其中所述受试者在治疗期内经历的收缩压从基线的平均最大变化小于8mm/Hg。


23.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员:小保罗·N·马德科妮莉亚·哈格莫肯特勒周吉好
申请(专利权)人:尤偌万科学有限公司
类型:发明
国别省市:瑞士;CH

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