含氮多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及含氮多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用。特别地，本发明专利技术涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为激酶抑制剂，尤其是作为受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，更具体地，作为EGFR或HER2抑制剂在治疗癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS等相关疾病的用途，其中通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含氮多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种含氮多环类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
细胞中存在多种信号通路互相作用控制着细胞的增殖、生长、迁移以及凋亡。信号通路的异常激活会导致肿瘤的发生。受体酪氨酸激酶在细胞的调控中发挥重要作用。表皮生长因子受体(EGFR)为跨膜蛋白酪氨酸激酶ErbB受体家族(包括ErbB1，ErbB2，ErbB3，ErbB4)的一员，通过与其配体表皮生长因子(EGF)的结合，可以在膜上形成同源二聚体，或者与ErbB家族中其他的受体(如ErbB2,ErbB3,ErbB4)形成异源二聚体，导致EGFR酪氨酸激酶活性的激活。激活的EGFR可以磷酸化不同的底物，从而激活下游的PI3K-AKT通路以及RAS-MAPK通路等，在细胞存活、增殖以及凋亡等多个过程中发挥作用。EGFR信号通路的失调包括配体以及受体的表达升高，EGFR基因扩增以及突变等等，可促进细胞向恶性转化，从而导致多种肿瘤的发生。中国的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中约35％左右为EGFR突变，其中最常见的突变类型为19外显子缺失突变(Del19)以及21外显子L858R激活突变，二者占据EGFR突变的约80％左右。EGFR20外显子插入突变为EGFR突变的另一大突变，占NSCLC中EGFR突变的4％～10％，突变类型多达几十种，常见的突变类型为Ex20InsD770_N771InsSVD，Ex20InsV769_D770InsASV等。多年来针对NSCLC中EGFR突变研发出了大量的靶向药，比如针对经典Del19突变以及L858R突变的一代可逆性的酪氨酸酶抑制剂(TKI)吉非替尼和厄洛替尼，二代不可逆共价结合抑制剂阿法替尼，以及针对耐药突变EGFRT790M的三代抑制剂奥希替尼，均有非常好的临床效果。但是目前市场上的EGFR抑制剂对于EGFR20外显子插入突变的作用很差，病人生存期很短，该靶点需要特异性更强的抑制剂，存在较大的临床需求。HER2作为ErbB家族的另一成员，其扩增以及突变在多种癌症中均有发生。其中在NSCLC中HER2的突变占4％左右，而HER2突变90％左右为20外显子插入突变，其中最常见的突变类型为p.A775_G776insYVMA，目前上市的EGFR抑制剂对其效果一般。目前已有多家国内外药企针对EGFR&HER220外显子插入突变展开了积极的研究，其中Spectrum公司的Poziotinib、Takeda的TAK-788以及RainTherapeutics的Tarloxotinib均已进入临床研究，另外Cullinan&Taiho公司的化合物TAS-6417也在临床前实验中展现了较好的活性。由于很多EGFR抑制剂对EGFR野生型抑制作用较强，导致临床上出现皮疹等副作用，而对于EGFR20外显子插入突变以及HER220外显子插入突变靶点的抑制活性也有待提高，因此对EGFR以及HER220外显子突变效果明显且对野生型EGFR选择性高的化合物仍存在极大需求，具有很好的市场前景。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：其中：M选自CR1或N；L选自键、-(CH2)n-、-(CH2)nNRaa-、-(CH2)nO-、-(CH2)nS-、-(CH2)nC(O)-、-(CH2)nC(O)NRaa-、-(CH2)nNRaaC(O)-、-(CH2)nC(O)O-、-NRaa(CH2)n-、-O(CH2)n-、-S(CH2)n-、-C(O)(CH2)n-、-C(O)NRaa(CH2)n-、-NRaaC(O)(CH2)n-、-C(O)O(CH2)n-、-(CH2)nP(O)Raa-、-(CH2)nS(O)m-、-(CH2)nS(O)mNRaa-或-(CH2)nNRaaS(O)m-；环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；环B选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；R1选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羟烷基、叠氮基、羧酸酯基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nORa、-(CH2)nNRaRb、-NRaC(O)Rb、-C(O)NRa(CH2)nRb、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(O)NRb(CH2)nRc、-C≡CRa、-NRaC(O)CRb＝CH(CH2)nRc、-NRaC(O)C≡CRb、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-NRaS(O)mRb、-O(CH2)nRa、-(CH2)nP(O)RaRb、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nC(O)Ra、-NRaC(O)ORb、-(CH2)nS(O)mRa或-(CH2)nNRaS(O)mRb，所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；Ra选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羟烷基、叠氮基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nORa1、-(CH2)nNRa1Rb1、-NRa1(CH2)nRb1、-NRa1(CH2)nNRb1Rc1、-NRa1C(O)Rb1、-NRa1C(O)NRb1Rc1、-NRa1C(O)NRb1(CH2)nRc1、-NRa1C(O)C≡CRb1、-NRa1C(O)CRb1＝CH(CH2)nRc1、-NRa1C(O)CRb1＝CH(CH2)nNR...

【技术保护点】
一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20191126 CN 2019111763201;20200117 CN 202010054389一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：



其中：
M选自CR
1或N；

L选自键、-(CH
2)
n-、-(CH
2)
nNR
aa-、-(CH
2)
nO-、-(CH
2)
nS-、-(CH
2)
nC(O)-、-(CH
2)
nC(O)NR
aa-、-(CH
2)
nNR
aaC(O)-、-(CH
2)
nC(O)O-、-NR
aa(CH
2)
n-、-O(CH
2)
n-、-S(CH
2)
n-、-C(O)(CH
2)
n-、-C(O)NR
aa(CH
2)
n-、-NR
aaC(O)(CH
2)
n-、-C(O)O(CH
2)
n-、-(CH
2)
nP(O)R
aa-、-(CH
2)
nS(O)
m-、-(CH
2)
nS(O)
mNR
aa-或-(CH
2)
nNR
aaS(O)
m-；

环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
环B选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R
1选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羟烷基、叠氮基、羧酸酯基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH
2)
nOR
a、-(CH
2)
nNR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-C(O)NR
a(CH
2)
nR
b、-NR
aC(O)NR
bR
c、-NR
aC(O)NR
b(CH
2)
nR
c、-C≡CR
a、-NR
aC(O)CR
b＝CH(CH
2)
nR
c、-NR
aC(O)C≡CR
b、-C(O)NR
aR
b、-C(O)OR
a、-NR
aS(O)
mR
b、-O(CH
2)
nR
a、-(CH
2)
nP(O)R
aR
b、-(CH
2)
nS(O)
mNR
aR
b、-(CH
2)
nC(O)R
a、-NR
aC(O)OR
b、-(CH
2)
nS(O)
mR
a或-(CH
2)
nNR
aS(O)
mR
b，所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；

R
a选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羟烷基、叠氮基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH
2)
nOR
a1、-(CH
2)
nNR
a1R
b1、-NR
a1(CH
2)
nR
b1、-NR
a1(CH
2)
nNR
b1R
c1、-NR
a1C(O)R
b1、-NR
a1C(O)NR
b1R
c1、-NR
a1C(O)NR
b1(CH
2)
nR
c1、-NR
a1C(O)C≡CR
b1、-NR
a1C(O)CR
b1＝CH(CH
2)
nR
c1、-NR
a1C(O)CR
b1＝CH(CH
2)
nNR
c1R
d1、-C(O)NR
a1R
b1、-C(O)OR
a1、-NR
a1S(O)
mR
b1、-O(CH
2)
nR
a1、-(CH
2)
nP(O)R
a1R
b1、-(CH
2)
nS(O)
mNR
a1R
b1、-(CH
2)
nC(O)R
a1、-NR
a1C(O)OR
b1、-(CH
2)
nS(O)
mR
a1或-(CH
2)
nNR
a1S(O)
mR
b1，所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；

R
b选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羟烷基、叠氮基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH
2)
nOR
a2、-(CH
2)
nNR
a2R
b2、-NR
a2(CH
2)
nR
b2、-NR
a2(CH
2)
nNR
b2R
c2、-NR
a2C(O)R
b2、-NR
a2C(O)NR
b2R
c2、-NR
a2C(O)NR
b2(CH
2)
nR
c2、-NR
a2C(O)C≡CR
b2、-NR
a2C(O)CR
b2＝CH(CH
2)
nR
c2、-NR
a2C(O)CR
b2＝CH(CH
2)
nNR
c2R
d2、-C(O)NR
a2R
b2、-C(O)OR
a2、-NR
a2S(O)
mR
b2、-O(CH
2)
nR
a2、-(CH
2)
nP(O)R
a2R
b2、-(CH
2)
nS(O)
mNR
a2R
b2、-(CH
2)
nC(O)R
a2、-NR
a2C(O)OR
b2、-(CH
2)
nS(O)
mR
a2或-(CH
2)
nNR
a2S(O)
mR
b2，所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；

R
aa、R
a、R
b、R
c、R
a1、R
b1、R
c1、R
d1、R
a2、R
b2、R
c2或R
d2各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；

x为0～5的整数；
y为0～5的整数；
m为0～2的整数；且
n为0～4的整数。


根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，L选自键、-(CH
2)
n-、-(CH
2)
nNR
aa-、-(CH
2)
nO-、-(CH
2)
nS-、-(CH
2)
nC(O)-、-(CH
2)
nC(O)NR
aa-、-(CH
2)
nNR
aaC(O)-、-(CH
2)
nC(O)O-、-(CH
2)
nP(O)R
aa-、-(CH
2)
nS(O)
m-、-(CH
2)
nS(O)
mNR
aa-或-(CH
2)
nNR
aaS(O)
m-；优选键或-(CH
2)
nNR
aa-；更优选键或-NH-。



根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环A选自C
6-14芳基或5-14元杂芳基；优选苯基。



根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环B选自3-12元杂环基、C
6-14芳基或5-14元杂芳基；优选苯基、苯并杂芳基或苯并杂环基；进一步优选如下基团：






根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环B选自3-12元杂环基、C
6-14芳基或5-14元杂芳基；优选苯并杂芳基、苯并杂环基、吡啶并杂芳基或吡啶并杂环基；进一步优选如下基团：






根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R
1选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C
1-6羧酸C
1-6酯基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6烷氧基、C
1-6羟烷基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基、取代或未取代的5-14元杂芳基、-NR
aC(O)NR
b(CH
2)
nR
c、-C≡CR
a、-NR
aC(O)CR
b＝CHR
c、-C(O)NR
a(CH
2)
nR
b、-C(O)OR
a、-O(CH
2)
nR
a、-(CH
2)
nS(O)
mR
a和-(CH
2)
nP(O)R
aR
b；优选氢原子、卤素、氰基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基、取代或未取代的5-14元杂芳基、-O(CH
2)
nR
a或-C(O)OR
a；进一步优选如下取代基：氢、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、甲氧基、-C(O)OCH(CH
3)
2、



根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R
a选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6烷氧基、C
1-6羟烷基、C
3-8环烷基、取代或未取代的3-12元杂环基、C
6-14芳基、5-14元杂芳基、-NR
a1(CH
2)
nR
b1、-NR
a1(CH
2)
nNR
b1R
c1、-NR
a1C(O)C≡CR
b1、-NR
a1C(O)CR
b1＝CH(CH
2)
nR
c1、-NR
a1C(O)CR
b1＝CH(CH
2)
nNR
c1R
d1、-C(O)NR
a1(CH
2)
nR
b1、-C(O)OR
a1、-O(CH
2)
nR
a1、-(CH
2)
nP(O)R
a1R
b1、-NR
a1S(O)
mR
b1、-(CH
2)
nS(O)
mNR
a1R
b1、-(CH
2)
nC(O)R
a1、-NR
a1C(O)OR
b1、-(CH
2)
nS(O)
mR
a1或-(CH
2)
nNR
a1S(O)
mR
b1；优选氢原子、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6烷氧基、取代或未取代的3-12元杂环基、5-14元杂芳基、-NR
a1(CH
2)
nR
b1、-NR
a1(CH
2)
nNR
b1R
c1、-NR
a1C(O)C≡CR
b1、-NR
a1C(O)CR
b1＝CH(CH
2)
nR
c1、-NR
a1C(O)CR
b1＝CH(CH
2)
nNR
c1R
d1或-O(CH
2)
nR
a1；进一步优选如下取代基：氢、甲氧基、-NHC(O)CH＝CH
2、



根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R
b选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6烷氧基、C
1-6羟烷基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基、5-14元杂芳基、-NR
a2(CH
2)
nR
b2、-NR
a2(CH
2)
nNR
b2R
c2、-NR
a2C(O)C≡CR
b2、-NR
a2C(O)CR
b2＝CH(CH
2)
nR
c2、-NR
a2C(O)CR
b2＝CH(CH
2)
nNR
c2R
d2、-C(O)NR
a2(CH
2)
nR
b2、-C(O)OR
a2、-O(CH
2)
nR
a2、-(CH
2)
nP(O)R
a2R
b2、-NR
a2S(O)
mR
b2、-(CH
2)
nS(O)
mNR
a2R
b2、-(CH
2)
nC(O)R
a2、-NR
a2C(O)OR
b2、-(CH
2)
nS(O)
mR
a2或-(CH
2)
nNR
a2S(O)
mR
b2；优选氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6羟烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、-...

【专利技术属性】
技术研发人员：王峰，张武，苏熠东，蔡家强，包如迪，
申请(专利权)人：上海翰森生物医药科技有限公司，江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31