2-氨基嘧啶类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种2‑氨基嘧啶类化合物及其应用。该2‑氨基嘧啶类化合物的结构如I所示，该类化合物可以有效抑制EGFR蛋白激酶耐药突变体(如EGFR

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2-氨基嘧啶类化合物及其应用
本专利技术涉及化学医药领域，特别是涉及一种2-氨基嘧啶类化合物及其应用。
技术介绍
肿瘤分子靶向治疗是基于对肿瘤生长密切相关的关键分子通过化学或生物学手段选择性杀伤肿瘤细胞的一种治疗方法。靶向治疗的特点为：特异性高，选择性强，毒副作用较轻；联合应用时，它可加强传统化疗、放疗的疗效，减少术后复发。以伊马替尼甲磺酸盐(STI571)(Novartis,2001)，吉非替尼(ZD1839)(AstraZeneca,2003)，厄罗替尼(OSI774)(GenentechandOSIP,2004)，索拉菲尼对甲苯磺酸盐(Bay43-9006)(BayerandOnyx,2005)，舒尼替尼苹果酸盐(SU11248)(Pfizer,2006)以及达沙替尼(BMS-354825)(Bristol-MyersSquibb,2006)为代表的靶向药物为肿瘤化疗开创了一个新时代。肿瘤靶向治疗在短短几年内得到了迅速发展。肿瘤靶向治疗的出现已对传统给药观念和模式构成冲击，例如，因毒副作用小，靶向药物在I期临床试验中往往无法达到剂量限制性毒性和最大耐受剂量；用靶向治疗药物时无需用最大耐受剂量即可达到满意疗效。肿瘤靶向治疗是肿瘤治疗的热点和发展趋势。表皮生长因子受体(EGFR)，一种受体酪氨酸蛋白激酶，调控了细胞的增殖，存活，粘连，迁移与分化。EGFR在多种肿瘤细胞中过度活化或持续活化，比如肺癌，乳腺癌，前列腺癌等。大约62％的非小细胞肺癌患者存在EGFR过量表达，对EGFR的抑制能显著提高部分患者的生存期。并且，2003～2004年上市的EGFR小分子抑制剂药物Gefitinib和Erlotinib，已经被用于晚期非小细胞肺癌的治疗，进一步明确了EGFR是治疗非小细胞肺癌的有效靶点。第一代EGFR小分子抑制剂在携带EGFR敏感突变的患者中获得了显著的临床疗效，延长了他们的生存期。但获益患者在使用药物10～12个月后，大部分患者会产生耐药。其中，超过50％的耐药患者(携带EGFR敏感突变)是由于EGFR发生了T790M二次突变产生耐药。相比L858R敏感突变的EGFR，L858R/T790M二次突变的EGFR对ATP的亲和力更强，而第一代药物均是ATP竞争性抑制剂，因此导致药物耐药。第二代EGFR不可逆抑制剂虽然在临床前研究获得较好的结果，但对野生型EGFR(EGFRWT)缺乏选择性，具有较大毒性。2013年FDA批准的EGFR不可逆抑制剂Gilotrif虽然对携带激活性EGFR突变(L858R，delE746-A750)的晚期NSCLC病人有效，但在临床最大耐受剂量(MTD)下，仍无法解决EGFRT790M突变引起的临床耐药。第三代克服EGFRT790M耐药的不可逆抑制剂Osimertinib(AZD9291)，于2015年11月，获得美国FDA加速批准上市(Cancerdiscovery2014,4(9),1046-1061)，其在临床上能够有效治疗表皮生长因子受体(EGFR)T790M突变或对其它EGFR抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌患者。尽管Osimertinib在临床上治疗EGFRT790M突变的非小细胞肺癌取得了较大的成功，但是部分受益患者在经过9～14个月治疗后又出现了耐药的现象(NatureMedicine2015,21(6),560-2)。经研究发现，高达40％的耐药患者由于(EGFR)C797S点突变导致了Osimertinib耐药。进一步的机制研究表明，(EGFR)C797S的点突变使797位的半胱氨酸转变为丝氨酸，导致Osimertinib无法与靶蛋白形成共价结合，最终引起耐药。目前临床尚缺乏针对新突变(C797S)单独用药有效的EGFR抑制剂。因此，迫切需要新类型，高选择性的EGFR抑制剂来解决(EGFR)C797S点突变导致的药物耐药性等问题。
技术实现思路
基于此，本专利技术提供了提供一种2-氨基嘧啶类化合物，该类化合物可以有效抑制EGFR蛋白激酶耐药突变体(如EGFRT790M、EGFRT790M/C797S和EGFRT790M/C797S/L858R)的活性。具体技术方案如下：具有式I所示结构的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子：式中：A、B、C分别独立地选自：N或C-R2a；R1、R2、R2a分别独立地选自：H、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C3～C6环烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、或者取代或未取代的C3～C6环烷氧基；R3选自：取代或未取代的吡唑基、-(CH2)mNR5R6、-(CH2)mOCR4R5R6或者-(CH2)mCR4R5R6；其中，m选自：0、1、2、3或4；R4选自：氢或C1～C3烷基；R5和R6分别独立地选自：氢、取代或未取代的C1～C6烷基，或者R5、R6和与其相连的N或C一同形成取代或未取代的含有杂原子的单环、稠环、螺环或桥环；L选自：CH2、NH或O；n选自：0、1、2或3；G选自：未取代或R10取代的具有8-10个环原子的稠环烷基、未取代或R10取代的具有8-10个环原子的稠脂杂环基、未取代或R10取代的具有8-10个环原子的稠芳环基、或者未取代或R10取代的具有8-10个环原子的稠芳杂环基；R10分别独立地选自H、卤素、氧代、硫代、氮代、取代或未取代的C3～C6环烷基、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、或者取代或未取代的C3～C6环烷氧基或者S(O2)R7；R7选自：H、C1-C6烷基或者C3-C6环烷基；其中，当G选自C1～C6烷基取代或未被取代的时，R2a不为C1～C6烷氧基。在其中一些实施例中，所述2-氨基嘧啶类化合物为：在其中一些实施例中，G选自：其中，X1、X2分别独立地选自：CH、C或N；X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10分别独立地选自：CH2、CH、C、C＝O、C＝S、C＝NR10、CR10、N、NH、NR10、NS(O2)R7、S、S(O)、S(O2)或O。在其中一些实施例中，G选自以下基团：未被取代或被1本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式I所示结构的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181212 CN 2018115175948具有式I所示结构的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子：



式中：
A、B、C分别独立地选自：N或C-R
2a；

各R
1、R
2、R
2a分别独立地选自：H、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的C
1～C
6烷基、取代或未取代的C
3～C
6环烷基、取代或未取代的C
1～C
6烷氧基、或者取代或未取代的C
3～C
6环烷氧基；

R
3选自：取代或未取代的吡唑基、-(CH
2)
mNR
5R
6、-(CH
2)
mOCR
4R
5R
6或者-(CH
2)
mCR
4R
5R
6；其中，m选自：0、1、2、3或4；

R
4选自：氢或C
1～C
3烷基；

R
5和R
6分别独立地选自：氢、取代或未取代的C
1～C
6烷基，或者R
5、R
6和与其相连的N或C一同形成取代或未取代的含有杂原子的单环、稠环、螺环或桥环；

L选自：CH
2、NH或O；

n选自：0、1、2或3；
G选自：未取代或R
10取代的具有8-10个环原子的稠环烷基、稠脂杂环基、稠芳环基或稠芳杂环基；

R
10分别独立地选自H、卤素、氧代、硫代、氮代、取代或未取代的C
3～C
6环烷基、取代或未取代的C
1～C
6烷基、取代或未取代的C
1～C
6烷氧基、取代或未取代的C
3～C
6环烷氧基或者S(O
2)R
7；R
7选自：H、C
1-C
6烷基或者C
3-C
6环烷基；

其中，当G选自C
1～C
6烷基取代或未被取代的
时，R
2a不为C
1～C
6烷氧基。



根据权利要求1所述的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，所述2-氨基嘧啶类化合物为：





根据权利要求1所述的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，
G选自：


其中，X
1、X
2分别独立地选自：CH、C或N；X
3、X
4、X
5、X
6、X
7、X
8、X
9、X
10分别独立地选自：CH
2、CH、C、C＝O、C＝S、C＝NR
10、CR
10、N、NH、NR
10、NS(O
2)R
7、S、S(O)、S(O
2)或O。



根据权利要求3所述的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，
G选自以下基团：
未被取代或被1-5个R
10取代的萘基、未被取代或被1-5个R
10取代的吲哚基、未被取代或被1-5个R
10取代的吲唑基、未被取代或被1-5个R
10取代的苯并噻吩基、未被取代或被1-5个R
10取代的苯并呋喃基、未被取代或被1-5个R
10取代的1,1-二氧代苯并噻吩基、未被取代或被1-5个R
10取代的1,2-苯并恶唑基、未被取代或被1-5个R
10取代的苯并咪唑基、未被取代或被1-5个R
10取代的吡啶并吡咯基、未被取代或被1-5个R
10取代的咪唑并吡啶基、未被取代或被1-5个R
10取代的吡唑并吡啶基、未被取代或被1-5个R
10取代的噻吩并吡咯基、或者未被取代或被1-5个R
10取代的噻吩并吡唑基。



根据权利要求4所述的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，
G选自以下基团：








根据权利要求5所述的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，
G选自以下基团：

R
10选自C
1～C
6烷基或C
3～C
6环烷基；R
7选自：H、C
1～C
6烷基、C
3～C
6环烷基。



根据权利要求1-6任一项所述的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，
R
3选自：R
8取代的吡唑基、-(CH
2)
mNR
5R
6、-(CH
2)
mOCR
4R
5R
6、-(CH
2)
mCR
4R
5R
6；其中，m选自：0、1、2、3或4；

R
4选自：氢或C
1～C
3烷基；

R
5和R
6分别独立地选自：氢、R
8取代的C
1～C
6烷基，或者R
5、R
6和与其相连的N或C一同形成R
8取代的含1、2或3个杂原子的3～8元单环，或者R
5、R
6和与其相连的N或C一同形成R
8取代的含1、2或3个杂原子的8～12元稠环、螺环或桥环，杂原子选自：O、N或者S；

各R
8分别独立地选自：H、R
9取代或未取代的4～8元杂环基、卤素、羟基、氨基、C
1～C
3烷基、-C(＝O)NHR
9取代的C
1～C
3烷基、羟基取代的C
1～C
3烷基、C
3～C
6环烷基取代的C
1～C
3烷基、C
3～C
8杂环基取代的C
1～C
3烷基、C
1～C
3烷氧基、-NHR
9、-N(R
9)
2或者-C(＝O)R
9；R
9为C
1～C
3烷基。



根据权利要求7所述的2-氨基嘧啶类化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁克，丁健，陆小云，耿美玉，李姗，谢华，陈灏，童林江，任小梅，冯芳，
申请(专利权)人：暨南大学，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：广东;44