吲哚嘧啶类化合物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种吲哚嘧啶类化合物，所述吲哚嘧啶类化合物的结构式如式(Ⅰ)所示：

【技术实现步骤摘要】
吲哚嘧啶类化合物及其合成方法和应用
本专利技术涉及药物
，尤其是涉及一种吲哚嘧啶类化合物及其合成方法和应用。
技术介绍
21世纪的今天，随着经济的快速发展和人们生活水平的提高，全球肥胖症患者的数量逐年增加，肥胖症和多种疾病相关，例如：糖尿病、心血管、癌症等。给全球公众健康增添了巨大的负担。当前临床上对肥胖症的药物治疗中，可选择药物较少。因此，理想抗肥胖症药物匮乏，迫切需要创制新药。
技术实现思路
本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术提出一种吲哚嘧啶类化合物，所述吲哚嘧啶类化合物的结构式如式(Ⅰ)所示：其中，L选自H、OH、卤素、烷氧基、卤代烷基、烷基、芳香基、吡啶中的至少一种，Q为O、S或NH，X为NH或-CONH，n为自然数，R为N(CH3)2或T选自H、OH、卤素、烷氧基、卤代烷基、烷基、芳香基、吡啶中的至少一种。根据本专利技术实施例的吲哚嘧啶类化合物，至少具有如下有益效果：本专利技术提供的吲哚嘧啶类化合物，其化学结构新颖，水溶性好，脂溶性适中。在细胞以及动物模型中，在低浓度下即可有效地抑制脂肪细胞分化，起到了较好的降脂效果，此外该类吲哚嘧啶类化合物还具有治疗非酒精性脂肪性肝炎的疗效。根据本专利技术的一些实施例，所述烷基为C1～C4的烷基。根据本专利技术的一些实施例，所述卤代烷基为氟代烷基；优选地，所述卤代烷基为C1～C3的氟代烷基；更优选地，所述卤代烷基为CF3.根据本专利技术的一些实施例，所述卤素为氟。根据本专利技术的一些实施例，所述芳香基为苯基。根据本专利技术的一些实施例，所述吲哚嘧啶类化合物选自以下化合物中的任一种：本专利技术的第二方面，提供上述的吲哚嘧啶类化合物的合成方法，包括以下步骤：(1)将与在含有K2CO3的溶剂体系中反应生成(2)将生成的与在催化剂的作用下生成其中W为保护基团；(3)将生成的中的W保护基团脱除生成(4)将生成的与POCl3反应生成本专利技术的第二方面，提供上述的吲哚嘧啶类化合物或者根据上述的合成方法合成出的吲哚嘧啶类化合物在制备降脂药物和治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物中的应用。根据本专利技术的一些实施例，所述降脂药物或所述治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物还包括在药学上可接受的盐或载体。附图说明下面结合附图和实施例对本专利技术做进一步的说明，其中：图1为本专利技术效果实施例中使用本专利技术部分实施例提供的吲哚嘧啶类化合物的降脂效果图；图2为本专利技术效果实施例中实施例16中制备得到的吲哚嘧啶类化合物MY2的半最大效应浓度结果图；图3为本专利技术效果实施例中小鼠服用吲哚嘧啶类化合物MY2后的效果图；图4为本专利技术效果实施例中小鼠服用吲哚嘧啶类化合物MY2后的小鼠血液中糖脂代谢相关代谢指标效果图；图5为本专利技术效果实施例中小鼠服用吲哚嘧啶类化合物MY2后肝脏保护作用相关指标的效果图。具体实施方式以下将结合实施例对本专利技术的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本专利技术的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本专利技术的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本专利技术的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本专利技术保护的范围。实施例1本实施例提供一种吲哚嘧啶类化合物合成路线如下：具体合成步骤如下：(1)将2，4-二氯嘧啶(297.9mg，2.0mmol)、15mLN,N-二甲基甲酰胺、碳酸钾(276.4mg，2.0eq)和N,N-二甲基-1，3-二氨基丙烷(302μL,1.2eq)依次加入到50mL茄形瓶中，室温搅拌反应5h。向体系中加入15mL水，然后用乙酸乙酯萃取(30mL×3)合并有机相，有机相依次经过饱和食盐水(30mlx3)洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，经硅胶柱层析分离纯化，得到295mg中间体WD-R17-1。中间体WD-R17-1的核磁数据为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(s,1H),7.87(d,J＝5.9Hz,1H),6.50(d,J＝6.0Hz,1H),2.63(t,J＝6.5Hz,2H),2.55(d,J＝6.2Hz,4H),1.71(p,J＝3.0Hz,6H).(2)将WD-R17-1(214.7mg，1.0mmol)、1-Boc-吲哚-2-硼酸(313.3mg，1.2eq)、K2CO3(276.4mg，2.0eq)、四(三苯基膦)钯(57.8mg，0.05eq)加入到50ml的茄形瓶中，然后加入水(1mL)和1，4-二氧六环(15ml)，置换氩气(三次)后升温90℃回流反应8小时。反应结束后，将反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩后经硅胶柱层析分离纯化得到298mg淡黄色中间体WD-R17-2；ESI-MS：m/z＝396.2[M+l]+。(3)将三氟乙酸(1mL)、WD-R17-2(158.4mg，0.4mmol)和1,2-二氯乙烷(15mL)依次加入到50mL茄形瓶中，升温到50℃反应2h。反应结束后将反应液减压浓缩除去大部分溶剂，然后加入碳酸氢钠调节pH至中性，用乙酸乙酯萃取水相(20mL×3)，有机相合并后加入无水硫酸钠干燥、然后有机相减压浓缩经硅胶柱层析分离纯化得到110mg中间体WD-R17-3；ESI-MS：m/z＝296.2[M+l]+(4)冰浴搅拌下，于50mL茄形瓶中，将DMF(0.5ml,6.5mmol)的缓缓滴加到POCl3(0.5ml，5.4mmol)中反应30min。然后慢慢加入WD-R17-3(88.9mg，0.3mmol)的1,2-二氯乙烷溶液，升温50℃反应4h，反应结束后将反应液减压浓缩除去大部分溶剂，然后加入碳酸氢钠调节pH至中性，用乙酸乙酯萃取水相，有机相合并后加入无水硫酸钠干燥、然后有机相减压浓缩经硅胶柱层析分离纯化得到75mg淡黄色产物WD-R17。经计算，产率为：77％。1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ11.08(s,1H),8.29(d,J＝7.9Hz,1H),8.14(s,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.28(t,J＝7.6Hz,1H),7.22(t,J＝7.5Hz,1H),6.43(d,J＝5.8Hz,1H),3.51(s,2H),2.45–2.40(m,2H),2.23(s,6H),1.85–1.79(m,2H).13CNMR(101MHz,Methanol-d4)δ192.33,163.78,159.27,154.96,145.24,137.09,130.83,127.76,125.78,124.01,123.51,117.75,113.25,58.17,45.47,39.71,28.02.HRMS[ESI]:calcdfor(M+H)+(C18H21N5O)requiresm/z324.1812,found324.1819....

【技术保护点】
1.一种吲哚嘧啶类化合物，其特征在于，所述吲哚嘧啶类化合物的结构式如式(Ⅰ)所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种吲哚嘧啶类化合物，其特征在于，所述吲哚嘧啶类化合物的结构式如式(Ⅰ)所示：



其中，L选自H、OH、卤素、烷氧基、卤代烷基、烷基、芳香基、吡啶中的至少一种。
Q为O、S或NH，
X为NH或-CONH，n为自然数，
R为N(CH3)2或
T选自H、OH、卤素、烷氧基、卤代烷基、烷基、芳香基、吡啶中的至少一种。


2.根据权利要求1所述的吲哚嘧啶类化合物，其特征在于，所述烷基为C1～C4的烷基。


3.根据权利要求1所述的吲哚嘧啶类化合物，其特征在于，所述卤代烷基为氟代烷基；优选地，所述卤代烷基为C1～C3的氟代烷基；更优选地，所述卤代烷基为CF3。


4.根据权利要求1所述的吲哚嘧啶类化合物，其特征在于，所述卤素为氟。


5.根据权利要求1所述的吲哚嘧啶类化合物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄志纾，饶勇，宋兵兵，赵丹丹，胡宇涛，江志，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：广东;44