具有PDE9A抑制活性的化合物及其药物用途制造技术

本发明专利技术提供一种具有特定化学结构且具有PDE9A抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐。本发明专利技术提供一种含有所述化合物或其药学上可接受的盐的组合物。本发明专利技术提供一种根据本发明专利技术的所述化合物、其盐和含有所述化合物或盐的组合物用于治疗或预防PDE9A相关疾病的药物用途。本发明专利技术还提供一种用于治疗或预防PDE9A相关疾病的方法，所述方法包括向需要治疗的受试者施用有效量的根据本发明专利技术的所述化合物、其盐或含有所述化合物或盐的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有PDE9A抑制活性的化合物及其药物用途
本申请要求于2018年12月6日提交的韩国申请号10-2018-0156038的优先权，并且该申请的说明书和附图中公开的所有内容通过引用并入本文。本专利技术涉及一组具有特定结构和优异的PDE9A抑制活性的化合物。本专利技术还涉及包含此类化合物的药物组合物。本专利技术涉及一种用于使用这些化合物治疗与PDE9A有关疾病的有用方法。即，本专利技术涉及一种根据本专利技术的化合物用于治疗或预防PDE9A相关疾病的医学用途。
技术介绍
磷酸二酯酶9A(PDE9A)主要在脑中，特别是在小脑和海马的新皮质中表达，并且已知通过记忆和学习与cGMP浓度的调节、即与谷氨酸相关的信号有关。因此，已知磷酸二酯酶9A的抑制可用于治疗阿尔茨海默氏病、CNS障碍或由各种神经退行性过程引起的认知障碍。因此，它被认为是治疗或减轻认知障碍的可用药理学靶标，认知障碍例如为伴有学习和记忆问题的伴额叶变性痴呆，包括路易体痴呆、皮克氏综合征、帕金森氏病以及阿尔茨海默氏病。此外，除了颅神经疾病外，最近在心脏病患者中、特别是在心输出量保持性心力衰竭患者中发现了磷酸二酯酶9A的过表达，并且在诱导心脏病理学病状的动物模型中观察到了磷酸二酯酶9A的过表达。此外，已经报道了通过抑制磷酸二酯酶9A改善心功能并减轻心肌肥大的效应，因此，其作为用于患有心血管疾病的患者、特别是患有心输出量保持性心力衰竭的患者的有用药理学靶标而近年来受到关注。
技术实现思路
技术问题因此，本专利技术要解决的问题是提供一种具有PDE9A抑制活性的化合物、包含所述化合物作为活性成分的药物组合物以及用于治疗或预防其PDE9A相关疾病的医学用途。本专利技术要解决的另一个问题是提供一种用于治疗或减轻PDE9A相关疾病的方法，其特征在于其抑制PDE9A活性，并且其包括向需要治疗的患者施用根据本专利技术的化合物，改善或预防PDE9A相关疾病。技术方案为了解决上述问题，本专利技术的一个实施方案提供一种由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。[化学式1]在化学式1中，A1为NH或N-C1-2烷基，A2为H、线性或支化C1-5烷基或苯基，X为选自由以下组成的组中的取代基：-H、卤素、-NO2、-CN、-SR1、未取代或被一个或多个卤素取代的线性或支化C1-10烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的线性或支化C1-10烷氧基、未取代或被一个或多个卤素或C1-10线性或支化烷基取代的C6-10芳基以及未取代或被一个或多个卤素或C1-10线性或支化烷基取代的C6-10芳氧基，Y为选自由以下组成的组中的取代基：未取代或被一个或多个卤素取代的C1-10线性或支化烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的C3-10环烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的包含O或S杂原子的6-10元杂环烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的C1-10线性或支化烷氧基、未取代或被一个或多个卤素或C1-10线性或支化烷基取代的C6-10芳基以及未取代或被一个或多个卤素或C1-10线性或支化烷基取代的C6-10芳氧基，R1为选自由以下组成的组的取代基：未取代或被一个或多个卤素取代的C1-10线性或支化烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的C1-10线性或支化烷氧基、未取代或被一个或多个卤素或C1-10线性或支化烷基取代的C6-10芳基、未取代或被一个或多个卤素或C1-10线性或支化烷基取代的C1-2烷基-C6-10芳基以及未取代或被一个或多个卤素或C1-10线性或支化烷基取代的C6-10芳氧基。具体实施方式如本文所用，术语“卤素”和“卤代基”意指氟、氯、溴或碘。如本文所用，术语“C6-10芳基”意指含有6个至10个环原子的碳环芳族基团。代表性实例包括但不限于苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基、四氢萘基、蒽基、芴基、茚基和薁基(azulenyl)。碳环芳族基团可为任选取代的。如本文所用，术语“芳氧基”为RO-，并且R为如上文所定义的芳基。如本文所用，术语“一种或多种药学上可接受的盐”是指由根据本公开的活性化合物与相对无毒的酸或碱制备的盐，这取决于那些化合物的特定取代基。当化合物具有相对酸性的基团时，可以通过使中性化合物与足够量的所需碱和纯溶剂或惰性溶剂接触来获得碱加成盐。合适的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于钠、钾、钙、铝、有机氨基、镁盐等。当化合物具有相对碱性的基团时，可以通过使中性化合物与足够量的所需酸和纯溶剂或惰性溶剂接触来获得酸加成盐。合适的药学上可接受的酸加成盐包括衍生自以下的盐：无毒有机酸，包括但不限于乙酸、丙酸、异丁酸、草酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯基磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等；以及无毒无机酸，包括但不限于盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、碘化氢、亚磷酸等。它还包括氨基酸的盐，例如精氨酸盐(arginate)或其类似物，并且它还包括有机酸的类似物，例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸。本公开的一些特定化合物具有碱性和酸性官能团两种，用于具有碱性或酸性部分(加成)盐的化合物的转化。如本文所用，短语“本专利技术的一种或多种化合物”包括化学式1的任何一种或多种化合物，以及其包合物、水合物、溶剂化物或多晶型物。并且，即使术语“本专利技术的一种或多种化合物”未提及其药学上可接受的盐时，所述术语也包括其盐。在一个实施方案中，本公开的化合物包括立体化学纯的化合物，例如基本上不含(例如，大于85％ee、大于90％ee、大于95％ee、大于97％ee或大于99％ee)其他立体异构体的那些。即，如果根据本公开的化学式1化合物或其盐为互变异构体和/或立体异构体(例如，几何异构体和构象异构体)，则此类分离的异构体和它们的混合物也包括在本公开的范围内。如果本公开的化合物或其盐的结构中具有不对称碳，则它们的活性旋光异构体和它们的外消旋混合物也包括在本公开的范围内。如本文所用，术语“多晶型物”是指本公开的化合物的固体结晶形式或其复合物。同一化合物的不同多晶型物可表现出不同的物理、化学和/或光谱性质。不同的物理性质包括但不限于稳定性(例如，对热或光的稳定性)、可压缩性和密度(在制剂和产品制造方面很重要)以及溶解速率(可影响生物利用率)。稳定性的差异可能是以下所引起：化学反应性的变化(例如，差异氧化，使得剂型在包含一种多晶型物时的变色快于包含另一种多晶型物时的变色)；或机械特征(例如，片剂因为动力学上有利的多晶型物转化成热力学更稳定的多晶型物而在储存时破碎)；或两者(例如，一种多晶型物的片剂更容易在高湿度下分解)。多晶型物的不同物理性质可能影响它们的加工。例如，由于例如颗粒的形状或大小分布，一种多晶型物与另一种多晶型物相比，可能更可能形成溶剂化物或者可能更难以过滤或洗涤掉杂质。如本文所用，术语“溶剂化物”意指还包括由非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量量的溶剂的根据本公开的化合物或它的盐。优选的溶剂为挥发性的、无毒的并本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐，/n[化学式1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181206 KR 10-2018-01560381.一种由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐，
[化学式1]



在化学式1中，
A1为NH或N-C1-2烷基，
A2为H、线性或支化C1-5烷基或苯基，
X为选自由以下组成的组中的取代基：-H、卤素、-NO2、-CN、-SR1、未取代或被一个或多个卤素取代的线性或支化C1-10烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的线性或支化C1-10烷氧基、未取代或被一个或多个卤素或C1-10线性或支化烷基取代的C6-10芳基以及未取代或被一个或多个卤素或C1-10线性或支化烷基取代的C6-10芳氧基，
Y为选自由以下组成的组中的取代基：未取代或被一个或多个卤素取代的C1-10线性或支化烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的C3-10环烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的包含O或S杂原子的6-10元杂环烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的C1-10线性或支化烷氧基、未取代或被一个或多个卤素或C1-10线性或支化烷基取代的C6-10芳基以及未取代或被一个或多个卤素或C1-10线性或支化烷基取代的C6-10芳氧基，
R1为选自由以下组成的组中的取代基：未取代或被一个或多个卤素取代的C1-10线性或支化烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的C1-10线性或支化烷氧基、未取代或被一个或多个卤素或C1-10线性或支化烷基取代的C6-10芳基、未取代或被一个或多个卤素或C1-10线性或支化烷基取代的C1-2烷基-C6-10芳基以及未取代或被一个或多个卤素或C1-10线性或支化烷基取代的C6-10芳氧基。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A1为NH或N-C1-2烷基，
A2为H、线性或支化C1-5烷基或苯基，
X为选自由以下组成的组中的取代基：-H、卤素、-NO2、-CN、-SR1、未取代或被一个或多个卤素取代的线性或支化C1-5烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的线性或支化C1-5烷氧基以及未取代或被一个或多个卤素或C1-10线性或支化烷基取代的苯基，
Y为选自由以下组成的组中的取代基：未取代或被一个或多个卤素取代的C1-6线性或支化烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的C3-6环烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的包含O或S杂原子的6-8元杂环烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的C1-6线性或支化烷氧基、未取代或被一个或多个卤素或C1-10线性或支化烷基取代的C6-10芳基以及未取代或被一个或多个卤素或C1-10线性或支化烷基取代的C6-10芳氧基，并且
R1为选自由以下组成的组中的取代基：未取代或被一个或多个卤素取代的C1-6线性或支化烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的C1-6线性或支化烷氧基、未取代或被一个或多个卤素或C1-10线性或支化烷基取代的C6-10芳基以及未取代或被一个或多个卤素或C1-10线性或支化烷基取代的C6-10芳氧基。


3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A1为NH或NCH3，
A2为H、CH3或苯基，
X为选自由以下组成的组中的取代基：-H、-Cl、-Br、-SR1、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苯基、4-氟苯基和4-甲基苯基，
Y为苯基、4-氟苯基、4,4-二氟环己基、吡喃、噻喃、异丙基或环丙基，并且
R1为甲基、乙基、异丙基、苯基、苄基、4-甲基苄基或4-氯苄基。


4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为
(1)2-((1-(4,4-二氟环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)硫代)-N-(5-氯-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺；
(2)N-(5-(乙基硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-((4-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)硫代)乙酰胺；
(3)N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-((4-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)硫代)乙酰胺；
(4)2-((4-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)硫代)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺；
(5)N-(5-乙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-((4-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)硫代)乙酰胺；
(6)N-(5-(苄基硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)硫代)乙酰胺；
(7)N-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-((4-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)硫代)乙酰胺；
(8)N-(5-((4-氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)硫代)乙酰胺；
(9)N-(5-((4-甲基苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)硫代)乙酰胺；
(10)N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-((4-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)硫代)丙酰胺；
(11)N-(5-(乙基硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-((4-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)硫代)丙酰胺；
(12)N-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-((4-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)硫代)丙酰胺；
(13)N-(5-(甲基硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-((4-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)硫代)乙酰胺；
(14)N-(5-(异丙基硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-((4-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)硫代)乙酰胺；
(15)N-(5-(苯基硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-((4-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)硫代)乙酰胺；
(16)N-(5-(乙基硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-((1-(4-氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)硫代)乙酰胺；
(17)N-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-((1-(4-氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)硫代)乙酰胺；
(18)N-(5-(乙基硫代)-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：林采祚，吴珖锡，李政铉，李圭亮，金洛贞，李柄晧，徐浩源，金洙希，崔埈瑛，李美英，李周姬，
申请(专利权)人：韩国化学研究院，
类型：发明
国别省市：韩国;KR