【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为腺苷受体拮抗剂的7-、8-和10-取代的氨基三唑并喹唑啉衍生物、药物组合物及其用途专利
本专利技术涉及抑制A2a和A2b腺苷受体中的至少一种的新型化合物,及其药学上可接受的盐,以及包含此类化合物和盐的组合物,此类化合物的合成方法,以及它们在治疗至少部分由腺苷A2a受体和/或腺苷A2b受体介导的多种疾病、病况或病症中的用途。此类疾病、病况和病症包括但不限于癌症和免疫相关病症。本专利技术进一步涉及组合疗法,包括但不限于包含本专利技术的化合物和PD-1拮抗剂的组合。专利技术背景腺苷是一种嘌呤核苷化合物,由腺嘌呤和呋喃核糖(一种核糖糖分子)构成。腺苷天然存在于哺乳动物中,并在各种生物化学过程中起重要作用,包括能量转移(如三磷酸腺苷和单磷酸腺苷)和信号转导(如环状单磷酸腺苷)。腺苷在与血管舒张(包括心脏血管舒张)相关的过程中也起诱发作用。它也充当神经调质(例如,被认为参与促进睡眠)。腺苷除了参与这些生物化学过程外,其还用作治疗性抗心律不齐药以治疗室上性心动过速和其他适应症。腺苷受体是一类以腺苷为内源性配体的嘌呤能G蛋白偶联受体。人类中的四种类型的腺苷受体称为A1、A2a、A2b和A3。已经提出调节A1以用于管理和治疗神经病症、哮喘以及心力衰竭和肾衰竭等。已经提出调节A3以用于管理和治疗哮喘和慢性阻塞性肺病、青光眼、癌症、中风和其他适应症。A2a和A2b受体的调节也被认为具有潜在的治疗用途。在中枢神经系统中,A2a拮抗剂被认为表现出抗抑郁特性并刺激认知功能。A2a受体以高密度存在于基底神经节中,已 ...
【技术保护点】
1.具有结构式(I)的化合物:/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181130 US 62/774,0691.具有结构式(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
R1选自H、F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基和O(C1-C6)卤代烷基;
R2选自H、F、Cl、Br、CN、OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、O(C1-C6)烷基、O(C1-C6)卤代烷基、(C3-C4)环烷基、S(O)2(C1-C6)烷基、S(O)2(C1-C6)卤代烷基和包含1或2个环氮原子的4-5元单环杂环烷基;
R4选自H、F、Cl、Br、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基,
条件是R1、R2或R4中的至少一个不是H;且
环A是选自以下的部分:
R3选自:吡唑基、吡啶基、吡嗪基、苯基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、嘧啶基、哒嗪基和咪唑基,
其中所述吡啶基、所述吡嗪基和所述苯基被1、2、3或4个R3A基团取代,
其中所述吡唑基、哒嗪基、咪唑基和所述嘧啶基被1、2或3个R3A基团取代,
其中所述三唑基和所述噻唑基被1或2个R3A基团取代,且
其中所述噁二唑基被1个R3A基团取代;
每个R3A独立地选自H、F、Cl、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基NH2、O(C1-C6)烷基、O(C1-C6)卤代烷基、C(O)(C1-C3)烷基、(C1-C4)烷基C(O)(C1-C3)烷基、(C1-C4)烷基O(C1-C3)烷基、(C1-C4)烷基CH(OH)(C1-C3)烷基、(C1-C4)烷基S(O)2(C1-C3)烷基、(C1-C6)烷基C(O)NH(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)OH、(C1-C6)烷基C(O)NH(C3-C6)环烷基、、-(CH2)n(C3-C7)环烷基和包含1或2个选自O、N、S和S(O)2的环杂原子的-(CH2)n4-7元单环杂环烷基,
其中所述(C3-C7)环烷基和所述4-7元单环杂环烷基各自未被取代或被1、2或3个独立地选自F、Cl、OH、氧代、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和O(C1-C6)卤代烷基的基团取代;
n是0、1或2;
每个R3Aa独立地选自H、(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、O(C1-C4)卤代烷基和(C3-C4)环烷基;
RA1选自H和(C1-C4)烷基;
每个RA2独立地选自H、F和(C1-C4)烷基;
RA3选自H、F和(C1-C4)烷基;
RA4选自H和OH;且
RA5选自H、F和(C1-C4)烷基。
2.权利要求1的化合物,或其药学上可接受的盐,其中所述化合物具有结构式(I.1):
其中R1选自F、Cl、Br、CN、OH、CH3、CH2CH3、OCH3OCH2CH3和O(C1-C6)卤代烷基。
3.权利要求1的化合物,或其药学上可接受的盐,其中所述化合物具有结构式(I.2):
其中R2选自F、Cl、Br、CN、OH、CH3、CHF2、CF3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCHF、S(O)2CH3、、和.。
4.权利要求1的化合物,或其药学上可接受的盐,其中所述化合物具有结构式(I.3):
其中R4选自F、Cl、Br、(C1-C6...
【专利技术属性】
技术研发人员:张永连,A·阿利,J·卡明,D·德蒙,邓巧临,T·H·格雷厄姆,E·亨尼西,M·A·拉森,刘堃,P·刘,U·F·曼苏尔,J·潘,C·W·普卢默,A·萨瑟,U·斯瓦米纳桑,H·王,
申请(专利权)人:默沙东公司,
类型:发明
国别省市:美国;US
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