抗TIGIT抗体及其用途制造技术

本发明专利技术属于生物学领域，涉及一种抗TIGIT抗体或其抗原结合片段、其组合物及应用。本发明专利技术的抗TIGIT抗体及其抗原结合片段能够有效阻断TIGIT和其配体CD155和CD112的结合，进而有效促进T细胞的活化，具有良好的抗肿瘤应用前景。

【技术实现步骤摘要】
抗TIGIT抗体及其用途
本专利技术属于生物学领域，涉及一种抗TIGIT抗体。
技术介绍
恶性肿瘤(癌症)是严重影响中国人群健康的主要疾病之一，且近十几年来恶性肿瘤的发病死亡均呈持续上升态势。目前对于肿瘤的治疗手段仍以手术、放疗和化疗为主。随着对肿瘤发生机理的认识不断加深，免疫疗法彻底改变了晚期恶性肿瘤的临床治疗方式，也极大地扭转了肿瘤治疗手段的现状。以PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法可以阻断免疫抑制信号，从而促进T细胞的激活和对肿瘤的免疫应答。但是，目前免疫疗法存在响应率不高和耐药性的问题，表明存在其他免疫耐受机制帮助肿瘤逃脱免疫监控。TIGIT是一种免疫共抑制受体，属免疫球蛋白超家族成员，主要表达于效应T细胞、记忆T细胞、调节T细胞(Treg)、NK细胞中。TIGIT目前已知的配体有CD155和CD112，CD155和CD112主要在DC细胞、巨噬细胞、T细胞等免疫细胞表面表达，此外，在很多肿瘤细胞上CD155和CD112有高表达。TIGIT信号通路在肿瘤细胞逃脱免疫监视中发挥了重要作用。TIGIT与CD155或CD112的结合可减弱DC细胞的抗原呈递功能，或直接向T细胞和NK细胞内部传递抑制性信号。当TIGIT在调节T细胞上表达时，TIGIT信号通路增强调节T细胞抑制功能，从而抑制多种免疫细胞的活性。研究表明，阻断TIGIT信号通路可增强效应T细胞和NK细胞活性，促进免疫细胞表达IFNγ。在小鼠肿瘤模型中靶向TIGIT单抗可减缓或抑制肿瘤的生长，临床上抗TIGIT单抗与其它免疫检查点抑制剂的联用可提高患者的响应率，并降低疾病风险。因此，特异性的抗TIGIT单抗可增强抗肿瘤免疫应答，是实现肿瘤免疫治疗的有效策略。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新的抗TIGIT抗体，其能够与TIGIT特异性结合，对肿瘤治疗很有潜力。第一个方面，本专利技术提供结合TIGIT或其片段的抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，重链可变区包括三个CDR，分别为VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3，轻链可变区包括三个CDR，分别为VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3；其中，VHCDR1的氨基酸序列如SEQIDNO:3所示，或者与SEQIDNO：3有95％以上，如96％、97％、98％、99％的序列一致性；VHCDR2的氨基酸序列如SEQIDNO:4所示，或者与SEQIDNO：4有95％以上，如96％、97％、98％、99％的序列一致性；VHCDR3的氨基酸序列如SEQIDNO:5所示，或者与SEQIDNO：5有95％以上，如96％、97％、98％、99％的序列一致性；VLCDR1的氨基酸序列如SEQIDNO:8所示，或者与SEQIDNO：8有95％以上，如96％、97％、98％、99％的序列一致性；VLCDR2的氨基酸序列如SEQIDNO:9所示，或者与SEQIDNO：9有95％以上，如96％、97％、98％、99％的序列一致性；VLCDR3的氨基酸序列如SEQIDNO:10所示，或者与SEQIDNO：10有95％以上，如96％、97％、98％、99％的序列一致性。在一些实施方式中，所述重链可变区的氨基酸序列如SEQIDNO:1所示，或与SEQIDNO:1具有至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列一致性。在一些实施方式中，所述轻链可变区的氨基酸序列如SEQIDNO:6所示，或与SEQIDNO:6具有至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列一致性。在某些优选的实施方案中，所述重链可变区中含有的3个CDR，和/或所述轻链可变区中含有的3个CDR，由Kabat或Chothia编号系统定义。在一些实施方式中，本专利技术的抗体或其抗原结合片段可进一步包含重链恒定区、轻链恒定区中的一种或多种。在进一步优选的实施方式中，所述轻链恒定区是λ链或κ链恒定区。在一些优选的实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4型。在一些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段是嵌合抗体或人源化抗体或其抗原结合片段。在一些方面，本专利技术的抗体包括重链和轻链，所述重链的氨基酸序列如SEQIDNO:11所示，或者与SEQIDNO:11具有至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列一致性；所述轻链的氨基酸序列如SEQIDNO:12所示，或者与SEQIDNO:12具有至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列一致性。在另一方面，提供一种核酸分子，包含编码本专利技术的抗体或其抗原结合片段的核苷酸。在一些实施方式中，所述核酸分子编码所述抗体或其抗原结合片段的重链可变区和/或轻链可变区。在优选的实施方式中，所述核酸分子编码重链可变区，其核苷酸序列如SEQIDNO:2所示，或与SEQIDNO:2具有至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列一致性。在其它优选的实施方式中，所述核酸分子编码轻链可变区，其核苷酸序列如SEQIDNO:7所示，或与SEQIDNO:7具有至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列一致性。在另一方面，本专利技术提供一种生物材料，为：(1)包含本专利技术的核酸分子的载体、宿主细胞或微生物等；或(2)上述(1)的表达产物、悬浮液、上清液等。本领域技术人员根据抗体的氨基酸序列能够容易地选择并制备包含所述抗体的编码序列的载体、宿主细胞或微生物，并能够知道如何培养这样的宿主细胞或微生物，从而获得相应的表达产物、悬浮液、上清液等，以获得相应的抗体。这都是本领域常规技术手段。在另一方面，本专利技术提供一种组合物，其包含本专利技术的抗体或其抗原结合片段；优选地，所述组合物为药物组合物，进一步包含药学上可接受的载体。在另一方面，提供制备本专利技术的抗体或其抗原结合片段的方法，包括：培养上述的宿主细胞使抗体或抗原结合片段表达，及自宿主细胞中分离所述抗体或抗原结合片段。在另一方面，提供药物联合物，包括本专利技术的抗体或其抗原结合片段以及一种或多种其它治疗剂；优选地，所述其它治疗剂为另一种抗体，如抗PD-L1抗体。在另一方面，提供本专利技术的抗体或其抗原结合片段或本专利技术的核酸分子或本专利技术的生物材料或本专利技术的组合物或本专利技术的药物联合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用。在另一方面，提供本专利技术的抗体或其抗原结合片段或本专利技术的核酸分子或本专利技术的生物材料或本专利技术的组合物或本专利技术的药物联合物在制备阻断TIGIT与其配体结合的制剂中的应用，所述配体如CD155或CD112。在另一方面，提供本专利技术的抗体或其抗原结合片段或本专利技术的核酸分子或本专利技术的生物材料或本专利技术的组合物与一种或多种其它癌症治疗剂联合在制备治疗肿瘤的药物或制备阻断TIGIT与其配本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，重链可变区包括三个CDR，分别为VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，轻链可变区包括三个CDR，分别为VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；/n所述VH CDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO：3所示，或者所述VH CDR1的氨基酸序列与SEQID NO：3有95％以上，如96％、97％、98％、99％的序列一致性；/n所述VH CDR2的氨基酸序列如SEQ ID NO：4所示，或者所述VH CDR2的氨基酸序列与SEQID NO：4有95％以上，如96％、97％、98％、99％的序列一致性；/n所述VH CDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO：5所示，或者所述VH CDR3的氨基酸序列与SEQID NO：5有95％以上，如96％、97％、98％、99％的序列一致性；/n所述VL CDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO：8所示，或者所述VL CDR1的氨基酸序列与SEQID NO：8有95％以上，如96％、97％、98％、99％的序列一致性；/n所述VL CDR2的氨基酸序列如SEQ ID NO：9所示，或者所述VL CDR1的氨基酸序列与SEQID NO：9有95％以上，如96％、97％、98％、99％的序列一致性；/n所述VL CDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO：10所示，或者所述VL CDR3的氨基酸序列与SEQ ID NO：10有95％以上，如96％、97％、98％、99％的序列一致性；/n优选地，所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，以及VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3，其中，/nVH CDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO:3所示；/nVH CDR2的氨基酸序列如SEQ ID NO:4所示；/nVH CDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO:5所示；/nVL CDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO:8所示；/nVL CDR2的氨基酸序列如SEQ ID NO:9所示；/nVL CDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO:10所示。/n...

【技术特征摘要】
1.抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，重链可变区包括三个CDR，分别为VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3，轻链可变区包括三个CDR，分别为VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3；
所述VHCDR1的氨基酸序列如SEQIDNO：3所示，或者所述VHCDR1的氨基酸序列与SEQIDNO：3有95％以上，如96％、97％、98％、99％的序列一致性；
所述VHCDR2的氨基酸序列如SEQIDNO：4所示，或者所述VHCDR2的氨基酸序列与SEQIDNO：4有95％以上，如96％、97％、98％、99％的序列一致性；
所述VHCDR3的氨基酸序列如SEQIDNO：5所示，或者所述VHCDR3的氨基酸序列与SEQIDNO：5有95％以上，如96％、97％、98％、99％的序列一致性；
所述VLCDR1的氨基酸序列如SEQIDNO：8所示，或者所述VLCDR1的氨基酸序列与SEQIDNO：8有95％以上，如96％、97％、98％、99％的序列一致性；
所述VLCDR2的氨基酸序列如SEQIDNO：9所示，或者所述VLCDR1的氨基酸序列与SEQIDNO：9有95％以上，如96％、97％、98％、99％的序列一致性；
所述VLCDR3的氨基酸序列如SEQIDNO：10所示，或者所述VLCDR3的氨基酸序列与SEQIDNO：10有95％以上，如96％、97％、98％、99％的序列一致性；
优选地，所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包括VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3，以及VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中，
VHCDR1的氨基酸序列如SEQIDNO:3所示；
VHCDR2的氨基酸序列如SEQIDNO:4所示；
VHCDR3的氨基酸序列如SEQIDNO:5所示；
VLCDR1的氨基酸序列如SEQIDNO:8所示；
VLCDR2的氨基酸序列如SEQIDNO:9所示；
VLCDR3的氨基酸序列如SEQIDNO:10所示。


2.根据权利要求1所述的抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其中，所述重链可变区的氨基酸序列如SEQIDNO:1所示，或与SEQIDNO:1具有至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列一致性；所述轻链可变区的氨基酸序列如SEQIDNO:6所示，或与SEQIDNO:6具有至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列一致性。


3.根据权利要求1或2所述的抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，进一步包含重链恒定区、轻链恒定区中的一种或多种；优选地，所述轻链恒定区是λ链或κ链恒定区；进一步优选地，所述抗体或其抗原结合片段是IgG1、I...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴振华，聂磊，王晓泽，李娜，王海彬，陈娟，
申请(专利权)人：浙江博锐生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33