一种阿达木单抗组合物制造技术

本发明专利技术属于药学领域，提供一种阿达木单抗组合物，所述组合物使用天冬氨酸作为缓冲体系

【技术实现步骤摘要】
一种阿达木单抗组合物


[0001]本专利技术属于药学领域，具体涉及阿达木单抗组合物
。

技术介绍

[0002]阿达木单抗
(adalimumab,CAS#331731
‑
18
‑
1)
是一种全人源单克隆抗体，它通过特异性结合人体内的
TNF
‑
α
，阻止
TNF
‑
α
与其细胞表面受体结合，从而阻断了
TNF
‑
α
的生物学活性，达到减轻炎症反应并减少破骨细胞激活，最终达到控制并缓解症状的目的
。
它可用于治疗类风湿性关节炎
、
银屑病
、
强制性脊柱炎
、
溃疡性结肠炎和克罗恩氏病等
。
[0003]然而，阿达木单抗与其它单克隆抗体药物一样，稳定性较差
。
它会发生多种化学和物理降解，尤其是高级结构非常脆弱，容易发生结构变化，如变性
、
聚集和沉淀等
。
这些降解或不稳定的产物会对生物制药的安全性产生很大的影响
。
特别是一些蛋白聚集物会激发人体的免疫反应，轻者会降低生物药物的疗效，重者甚至会造成病人的死亡
。
因此，多聚体被认为是生物制药安全性的关键质量属性
(CQA)
，直接影响到阿达木单抗的用药安全
。
抗体药物不仅仅需要在生产的时候能得到高纯度的产品，还要在运输
、
储存和使用过程中保持结构稳定，这对于长期用药的产品如阿达木单抗尤为重要
。
[0004]艾伯维公司原研上市阿达木单抗制剂为水针制剂，含有阿达木单抗
50mg/mL
，氯化钠
6.16mg/mL
，枸橼酸钠
0.35mg/mL
，枸橼酸
1.3mg/mL
，二水磷酸二氢钠
0.86mg/mL
，二水磷酸氢二钠
1.53mg/mL
，甘露醇
12mg/mL
，聚山梨醇酯
80 1mg/mL
，溶液
pH 5.2。
其中，阿达木单抗为有效成分，氯化钠为渗透压调节剂，枸橼酸盐和磷酸盐为缓冲剂，甘露醇为结构稳定性，聚山梨醇酯
80
为表面活性剂
。
[0005]CN201080030083.9
公开了一种不含氯化钠而含有高浓度
(>20mg/ml)
多元醇如甘露醇的阿达木单抗药物制剂，该制剂相比已上市的制剂在高温条件下具有更高的稳定性
。
但上述配方中缓冲体系较复杂，由两种缓冲液组成，制备不方便；若含有枸橼酸盐，可引起病人注射部位的注射疼痛感，降低病人的用药舒适度
。
[0006]CN201310611288.1
公开了一种稳定的阿达木组合物，其采用的缓冲溶液为
0.8
‑
6.2mg/ml
组氨酸
。
但公开的制剂配方中含有
NaCl
作为渗透压调节剂，可能出现如沉淀和凝胶化的问题
(KCl
也存在此问题
)。
[0007]因此，开发一种新型的阿达木抗体制剂以提高阿达木抗体的稳定性，从而提高产品质量的均一性和一致性，以及提高使用稳定性仍很有必要
。

技术实现思路

[0008]专利技术人经过反复的实验研究，对各类缓冲体系的组分和含量进行了大量的筛选后惊喜的发现，在含有阿达木单抗的药物组合物中，使用天冬氨酸缓冲体系可大大提高阿达木药物组合物的稳定性，具有非常广阔的市场应用前景
。
[0009]因此，本专利技术提供一种阿达木单抗组合物，包括阿达木单抗和缓冲剂，其中，所述缓冲剂为天冬氨酸
。
[0010]在优选实施方案中，所述组合物还包括稳定剂和表面活性剂
。
[0011]在优选实施方案中，所述组合物为液体制剂
。
[0012]在优选实施方案中，所述组合物中，阿达木单抗的浓度为5～
100mg/mL
，例如
20mg/mL
至
100mg/mL、50mg/mL
至
100mg/mL、60mg/mL
至
100mg/mL、70mg/mL
至
100mg/mL、80mg/mL
至
100mg/mL、10mg/mL
至
90mg/mL、20mg/mL
至
80mg/mL、30mg/mL
至
50mg/mL
；一些具体实施方案中，所述阿达木单抗的浓度为约
10mg/mL、
约
20mg/mL、
约
30mg/mL、
约
50mg/mL、
约
60mg/mL、
约
65mg/mL、
约
70mg/mL、
约
75mg/mL、
约
80mg/mL、
约
85mg/mL、
约
90mg/mL、
约
95mg/mL、
约
100mg/mL
或任意两数值间任意值
。
优选为
5mg/mL、50mg/mL
或
100mg/mL。
[0013]在优选实施方案中，天冬氨酸的浓度为5～
20mM
，例如
5mM
至
15mM、5mM
至
10mM、10mM
至
15mM、8mM
至
12mM
；一些具体实施方案中，所述缓冲剂的浓度为约
5mM、
约
6mM、
约
7mM、
约
8mM、
约
9mM、
约
10mM、
约
11mM、
约
12mM、
约
13mM、
约
14mM、
约
15mM、
约
18mM、
约
20mM
或任意两数值间任意值；优选为
5mM、10mM
或
20mM。
[0014]在优选实施方案中，所述稳定剂为蔗糖
、
二水海藻糖或甘露醇；优选地，所述稳定剂的浓度为
43
～
91mg/ml
；例如
45mg/mL
至
91mg/mL、50mg/mL
至
91mg/mL、60mg/mL
至
83mg/mL、70mg/mL
至
90mg/mL、70m本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种阿达木单抗组合物，包括阿达木单抗和缓冲剂，其中，所述缓冲剂为天冬氨酸；优选地，所述组合物还包括稳定剂和表面活性剂
。2.
根据权利要求1所述的组合物，其中，阿达木单抗的浓度为
5mg/mL
～
100mg/mL
，优选为
5mg/mL、50mg/mL
或
100mg/mL。3.
根据权利要求1或2所述的组合物，其中，天冬氨酸的浓度为
5mM
～
20mM
，优选为
5mM、10mM
或
20mM。4.
根据权利要求1～3任一项所述的组合物，其中，所述稳定剂为蔗糖
、
二水海藻糖或甘露醇；优选地，所述稳定剂的浓度为
43mg/mL
～
91mg/mL。5.
根据权利要求1～4任一项所述的组合物，其中，所述表面活性剂为聚山梨酯
80
；其浓度为
0.8mg/mL
～
2mg/mL
；优选为
1mg/mL。6.
根据权利要求1～5任一项所述的组合物，其中，所述组合物的
pH
值为
4.8
～
5.6
；优选为
4.8、5.2
或
5.6。7.
根据权利要求1～6任一项所述的组合物，其中，所述组合物为以下中的任一种：
(1)50mg/mL
阿达木单抗
、83mg/mL
蔗糖
、1mg/mL
聚山梨酯
80
和
20mM
天冬氨酸，
pH
值为
5.2
；
(2)5mg/mL
阿达木单抗
、83mg/mL
蔗糖
、1mg/mL
聚山梨酯
80
和
20mM
天冬氨酸，
pH
值为
5.2
；
(3)5mg/mL
阿达木单抗
、83mg/mL
蔗糖
、1mg/mL
聚山梨酯
80
和
20mM
天冬氨酸，
pH
值为
4.8
；
(4)5mg/mL
阿达木单抗
、83mg/mL
蔗糖
、1mg/mL
聚山梨酯
80

【专利技术属性】
技术研发人员：钱慈，方伟杰，汪梦雯，秦敏敏，高栋，王海彬，
申请(专利权)人：浙江博锐生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：