3-取代五元环状硼酸酯衍生物及其药物组合物和制药用途制造技术

本发明专利技术提供了一种3‑取代五元环状硼酸酯衍生物及其药物组合物和制药用途，属于药物化学领域。该3‑取代五元环状硼酸酯衍生物的结构如式I所示。实验结果表明，该化合物不仅对SBL类β‑内酰胺酶具有良好的抑制活性，还对MBL类β‑内酰胺酶具有良好的抑制活性，可以作为丝氨酸β‑内酰胺酶抑制剂、金属β‑内酰胺酶抑制剂、金属β‑内酰胺酶和丝氨酸β‑内酰胺酶双重抑制剂，在制备抗耐药菌的药物中具有广阔的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
3-取代五元环状硼酸酯衍生物及其药物组合物和制药用途
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种对金属β-内酰胺酶和/或丝氨酸β-内酰胺酶具有抑制作用的3-取代五元环状硼酸酯衍生物及其药物组合物和制药用途。
技术介绍
β-内酰胺类抗生素是目前临床上使用最广泛的抗生素(如头孢菌素类、碳青霉烯类等)，其对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有较好的抑菌效果，具有临床疗效好、毒性低、适应症广等优点。β-内酰胺类抗生素主要通过抑制细菌胞壁粘肽合成酶(即青霉素结合蛋白，简称PBP)的催化活性，从而阻止细胞壁粘肽合成，进而导致细菌胞壁缺损、菌体膨胀裂解而亡。然而，如今具有高效抗性的β-内酰胺抗生素耐药“超级”细菌不断出现且在全球范围内并快速蔓延，已成为当前国内外难治性感染的主要源头之一，因而解决β-内酰胺类抗生素耐药问题刻不容缓。病原菌产生的β-内酰胺酶种类繁多，目前已发现和鉴别了超过1300种不同亚型的β-内酰胺酶：根据氨基酸序列同源性，这些β-内酰胺酶被分为A、B、C和D四类；根据催化机制的差异，这些β-内酰胺酶被分为两大类：丝氨酸β-内酰胺酶(SBL)和金属β-内酰胺酶(MBL)。目前多个SBL抑制剂如克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦和阿维巴坦已被批准用于临床，它们对产SBL青霉素或头孢菌素耐药菌的临床疗效较好。近期，美国FDA批准了含六元环状硼酸酯新型结构的β-内酰胺酶抑制剂vaborbactam与碳青霉烯类抗生素美罗培南联用治疗复杂尿路感染(cUTI)的成人治疗，治疗疾病包括由特定细菌引起的肾脏感染、肾盂肾炎；但是，该治疗方法对产MBL碳青霉烯耐药菌无效。目前，还没有以金属β-内酰胺酶为靶点的药物上市，亟需开发能够有效抑制MBL的药物。面对种类不断增多的多重耐药(multidrug-resistant，MDR)、广泛耐药(extensively-drugresistant，XDR)甚至全耐药(pan-drugresistant，PDR)的“超级细菌”，现有的β-内酰胺酶抑制剂根本无法满足临床的需求，因此，开发对MBL和SBL具有双重抑制作用的抑制剂是解决细菌耐药的关键方向。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种对MBL具有抑制作用，对SBL具有抑制作用，甚至对MBL和SBL具有双重抑制作用的3-取代五元环状硼酸酯衍生物及其药物组合物和制药用途。本专利技术提供了一种式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其同位素化合物、或其立体异构体：其中，n选自0～4的整数；当n为1～4的整数时，R2为氢，R1各自独立的选自卤代或未卤代的C1～6烷基、卤代或未卤代的C1～6烷氧基、卤素、硝基、氨基、羟基、羧基、氰基、XLR3，或者两个R1连接形成3～6元环；其中，X为NH、O或S；L为无或C1～4亚烷基；R3为取代或未取代的3～6元饱和或不饱和环烷基、取代或未取代的3～6元饱和或不饱和杂环基，所述取代基选自卤素、卤代或未卤代的C1～6烷基、卤代或未卤代的C1～6烷氧基；当n为0时，R2为氢或C2～6烷基。进一步地，所述化合物的结构如式II所示：其中，n为1～3的整数；R1各自独立的选自卤代或未卤代的C1～5烷基、卤代或未卤代的C1～5烷氧基、卤素、硝基、氨基、羟基、羧基、氰基，或者两个R1连接形成3～6元环。进一步地，n为1或2；R1各自独立的选自卤代或未卤代的C1～4烷基、卤代或未卤代的C1～4烷氧基、卤素、硝基、氰基，或者两个R1连接形成5～6元环。进一步地，所述化合物的结构如式III所示：其中，X选自O、S、CH2，Y选自O、S、CH2。进一步地，所述化合物的结构如式IV所示：其中，R2为氢、C2～4烷基，所述C2～4烷基优选为乙基或叔丁基。进一步地，所述化合物为以下化合物之一：本专利技术还提供了式II所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其同位素化合物、或其立体异构体的制备方法，所述方法包括以下步骤：(1)式II-c所示化合物与式II-d所示化合物反应，制得式II-e所示化合物；(2)式II-e所示化合物水解得到式II所示化合物；其中n、R1如上所述；优选的，步骤(1)中，式II-a所示化合物与式II-b所示化合物的摩尔比为1：(1～8)，优选为1:5；所述反应温度为室温；和/或，步骤(2)中，所述水解的方法为在式II-c所示化合物中加入碱，所述碱优选为无机碱，更优选为氢氧化钠。本专利技术还提供了一种抑制β-内酰胺酶的药物组合物，它是以上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其同位素化合物、或其立体异构体为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得的制剂。本专利技术还提供了上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其同位素化合物、或其立体异构体在制备β-内酰胺酶抑制剂中的用途。进一步地，所述β-内酰胺酶抑制剂为金属β-内酰胺酶抑制剂、丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂、金属β-内酰胺酶和丝氨酸β-内酰胺酶双重抑制剂。进一步地，所述β-内酰胺酶抑制剂为抗菌药物；所述抗菌药物优选为抗耐药细菌的药物，更优选为抗多重耐药细菌的药物、抗广泛耐药细菌的药物或抗全耐药细菌的药物。关于本专利技术的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。本专利技术化合物的基团中，Me为甲基，Et为乙基，iPr为异丙基，tBu为叔丁基。本专利技术式I所示化合物中，n个R1可以在苯环上的任意位点取代。碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表示任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。例如，C1～6烷基是指包含1～6个碳原子的直链或支链的烷基。“环烷基”指饱和或不饱和的环状烃取代基；环状烃可以是单环也可以是多环。例如，“3～6元饱和或不饱和环烷基”指环碳原子数为3～6的饱和或不饱和环烷基。“杂环基”指饱和或不饱和的环状烃取代基；环状烃可以是单环也可以是多环，且携带至少一个环杂原子(包括但不限于O、S或N)。例如，“3～6元饱和或不饱和杂环基”指环原子数为3～6的饱和或不饱和杂环基。“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和或不饱和环)，但不能含有杂原子如氮，氧，或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。芳基可以是取代的或未取代的。“杂芳基”指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。这里所指的杂原子包括氧、硫和氮。例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其同位素化合物、或其立体异构体：/n

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其同位素化合物、或其立体异构体：



其中，n选自0～4的整数；
当n为1～4的整数时，R2为氢，R1各自独立的选自卤代或未卤代的C1～6烷基、卤代或未卤代的C1～6烷氧基、卤素、硝基、氨基、羟基、羧基、氰基、XLR3，或者两个R1连接形成3～6元环；
其中，X为NH、O或S；L为无或C1～4亚烷基；R3为取代或未取代的3～6元饱和或不饱和环烷基、取代或未取代的3～6元饱和或不饱和杂环基，所述取代基选自卤素、卤代或未卤代的C1～6烷基、卤代或未卤代的C1～6烷氧基；
当n为0时，R2为氢或C2～6烷基。


2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其同位素化合物、或其立体异构体，其特征在于：所述化合物的结构如式II所示：



其中，n为1～3的整数；
R1各自独立的选自卤代或未卤代的C1～5烷基、卤代或未卤代的C1～5烷氧基、卤素、硝基、氨基、羟基、羧基、氰基，或者两个R1连接形成3～6元环。


3.根据权利要求2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其同位素化合物、或其立体异构体，其特征在于：n为1或2；
R1各自独立的选自卤代或未卤代的C1～4烷基、卤代或未卤代的C1～4烷氧基、卤素、硝基、氰基，或者两个R1连接形成5～6元环。


4.根据权利要求3所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其同位素化合物、或其立体异构体，其特征在于：所述化合物的结构如式III所示：



其中，X选自O、S、CH2，Y选自O、S、CH2。


5.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其同位素化合物、或其立体异构体，其特征在于：所述化合物的结构如式IV所示：



其...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖友财，李国波，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川;51