杂环亚砜亚胺化合物及其中间体、制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及了一类如式(I)所示的杂环亚砜亚胺化合物、其消旋体、对映异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，同时还公开了用于合成该化合物的中间体化合物及其制备方法，以及包含该化合物的药物组合物及其应用。该化合物是RET、RET突变体或RET融合蛋白抑制剂，可用于治疗因RET、RET突变体或RET融合蛋白异常活性所引起的疾病，例如肿瘤等。例如肿瘤等。例如肿瘤等。

【技术实现步骤摘要】
杂环亚砜亚胺化合物及其中间体、制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种杂环亚砜亚胺化合物、其消旋体、对映异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，用于合成该化合物的中间体化合物及其制备方法，以及包含该化合物的药物组合物及其应用。

技术介绍

[0002]RET是一种酪氨酸受体激酶，属于胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)家族，是神经系统和其它几个组织发育必需的激酶。它的丧失功能突变(loss of function mutations)导致Hirschsprung病，而它的获得功能突变(gain of function mutations)则与多种人类肿瘤有关。
[0003]RET激酶容易发生突变和与其它伴侣(partners)形成融合蛋白。RET点突变主要发生在多发性内分泌肿瘤(MEN2A和MEN2B)和甲状腺髓样癌(MTC)中，而RET融合蛋白主要发生在乳头状甲状腺癌和非小细胞肺癌中。目前，在乳头状甲状腺癌中，与RET形成融合蛋白的伴侣有十几种之多，主要包括RET-CCDC6和RET-NCOA4。在非小细胞肺癌中的融合蛋白主要为RET-KIF5B。
[0004]在一项包括多种肿瘤的4,871例病人样品研究(S.Kato et al.Clin.Cancer Res.2017,23,1988-1997)中发现，RET总变异率大约1.8％，主要的变异为三种：突变(mutation：38.6％)、融合(fusion：30.7％)和扩增(amplification：25％)。主要突变体为RET(M918T)，发生在甲状腺髓样癌(MTC)中。其中，散发性MTC中RET突变>60％，遗传性MTC中RET突变>90％。RET融合蛋白(RET-KIF5B、RET-CCDC6和RET-NCOA4)发生率：非小细胞肺癌：2％，甲状腺乳头状癌及其他甲状腺癌中：10-20％。RET扩增发生率：输卵管腺癌：8.3％，子宫癌肉瘤：5.3％，十二指肠腺癌：5％。
[0005]除了上面提到的RET突变体和融合蛋白以外，还有许多此类突变体和融合蛋白包括，但不限于这些突变体和融合蛋白包括但不限于RET(A883F)、RET(E762Q)、RET(G691S)、RET(L790F)、RET(R749T)、RET(R813Q)、RET(R912P)、RET(S891A)、RET(S904A)、RET(S904F)、RET(V804M)、RET(V778I)、RET(V804E)、RET(V804L)、RET(G810R)-KIF5B、RET(V804L)-KIF5B、RET(V804M)-KIF5B、RET(Y791F)、RET(Y806H)、RET-BCR、RET-KIF5B(Kex15Rex14)、RET-PRKAR1A(PTC2)等。
[0006]由于RET突变体和融合蛋白在多种人类肿瘤中扮演重要角色，研发针对这些生物靶点的抑制剂具有临床意义。实际上，近几年美国FDA已经批准几款包含RET靶点的多激酶抑制剂(multikinase inhibitors)用于肿瘤的治疗(R.Roskoski,Jr.and A.Sadeghi-Nejad,Pharmacol.Res.2018,128,1-17)，例如，卡博替尼(Cabozantinib)和凡德他尼(Vandetanib)用于甲状腺髓样癌(MTC)的治疗；来伐替尼(Lenvatinib)和索拉非尼(Sorafenib)用于分化型甲状腺癌的治疗。尽管包含RET靶点的多激酶抑制剂已经被批准临床使用，高选择性的RET抑制剂尚未被批准临床使用，BLU-667和LOXO-292等选择性RET抑制剂目前正在进行临床试验。
[0007]S.W.Andrews et al报道了一类取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物作为RET抑制剂(WO2017/011776,WO2018/071447,WO2018/071454)。
[0008]S.W.Andrews et al报道了一类取代吡唑并[1,5-a]吡嗪化合物作为RET抑制剂(WO2018/136661)。
[0009]J.D.Brubaker and colleagues报道了一类环己基取代嘧啶化合物作为RET抑制剂(WO2017/079140)。
[0010]H.Inagaki and colleagues报道了一类取代吡啶化合物作为RET抑制剂(WO2018/060714)。
[0011]M.P.Demartino et al报道了一类取代吡啶基吡啶酮化合物作为RET抑制剂(WO2017/145050)。
[0012]尽管RET、RET突变体或RET融合蛋白抑制剂研发取得良好的进展，目前还没有批准用于临床治疗肿瘤的高选择性RET、RET突变体及/或RET融合蛋白抑制剂。本专利技术的目的之一就是公开一类具有潜在临床应用价值的RET、RET突变体及/或RET融合蛋白高选择性抑制剂。

技术实现思路

[0013]本专利技术的目的是提供一种具有RET、RET突变体或RET融合蛋白抑制活性的杂环亚砜亚胺化合物、其消旋体、对映异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，及其制备方法。
[0014]本专利技术另一个目的是提供一种含有上述杂环亚砜亚胺化合物、其消旋体、对映异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物，及上述杂环亚砜亚胺化合物、其消旋体、对映异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，以及药物组合物在治疗因RET、RET突变体或RET融合蛋白异常活性所引起的疾病中的应用。
[0015]本专利技术还有一个目的是提供一种用于合成上述杂环亚砜亚胺化合物、其消旋体、对映异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的中间体化合物及其制备方法。
[0016]为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0017]一种杂环亚砜亚胺化合物、其消旋体、对映异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，该化合物分子结构式如式(I)所示：
[0018][0019]式中：
[0020]Cy为(Ia)或(Ib)：
[0021][0022]*代表Cy与式(I)所示分子结构中其余部分的连接点；
[0023]X为N或C-R；
[0024]Y1、Y2、Y3和Y4相同或不同，各自独立地代表N或C-R'；
[0025]Z为N或C-R”；
[0026]R、R'或R”相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、CN、OR
a
、NR
b
R
c
、S(＝O)
w
R
d
、C
1-12
烷基、C
3-12
环烷基、C
3-12
杂脂环基、C
2-12
烯基、C
2-12
炔基、C
6-12
芳基或C
5-12
杂芳基；R、R'或R”中的一个或多个氢可任选地被相同或不同的氘、卤素、CN、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种杂环亚砜亚胺化合物、其消旋体、对映异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，该化合物分子结构式如式(I)所示：式中：Cy为(Ia)或(Ib)：*代表Cy与式(I)所示分子结构中其余部分的连接点；X为N或C-R；Y1、Y2、Y3和Y4相同或不同，各自独立地代表N或C-R'；Z为N或C-R”；R、R'或R”相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、CN、OR
a
、NR
b
R
c
、S(＝O)
w
R
d
、C
1-12
烷基、C
3-12
环烷基、C
3-12
杂脂环基、C
2-12
烯基、C
2-12
炔基、C
6-12
芳基或C
5-12
杂芳基；R、R'或R”中的一个或多个氢可任选地被相同或不同的氘、卤素、CN、NO2、OH、OCH3、OCF3或CF3取代；R1和R2相同或不同，各自独立地选自一个或两个相同或不同的氢、氘、卤素、CN、NO2、OR
a
、NR
b
R
c
、S(＝O)
w
R
d
、CO2R
e
、CONR
b
R
c
、C
1-12
烷基、C
3-12
环烷基、C
3-12
杂脂环基、C
2-12
烯基，C
2-12
炔基、C
6-12
芳基或C
5-12
杂芳基，其中所述C
1-12
烷基、C
3-12
环烷基、C
3-12
杂脂环基、C
2-12
烯基，C
2-12
炔基、C
6-12
芳基或C
5-12
杂芳基中的一个或多个氢可任选地被相同或不同的G1取代；R3选自氢、氘、S(＝O)
w
R
d
、S(＝O)
w
NR
f
R
g
、C(＝O)R
h
、C(＝O)NR
i
R
j
、C(＝O)OR
k
、C
1-12
烷基、C
3-12
环烷基、C
3-12
杂脂环基、C
2-12
烯基、C
2-12
炔基、C
6-12
芳基或C
5-12
杂芳基；R3中的一个或多个氢可任选地被相同或不同的G2取代；R4和R5相同或不同，各自独立地选自氢、氘、C
1-12
烷基、C
3-12
环烷基、C
3-12
杂脂环基、C
2-12
烯基、C
2-12
炔基、C
6-12
芳基或C
5-12
杂芳基；当R4和R5代表两个相同或不同的C
1-12
烷基时，所述两个相同或不同的C
1-12
烷基可彼此相连，并与它们共同连接的S原子一起形成一个杂脂环，所述杂脂环可任选地包含一个或多个额外的O、N或S(＝O)
w
杂原子；R4和R5中的一个或多个氢可任选地被相同或不同的G3取代；R
a
、R
b
、R
c
、R
d
、R
e
、R
f
、R
g
、R
h
、R
i
、R
j
或R
k
各自独立地选自氢、C
1-12
烷基、C
3-12
环烷基、C
3-12
杂脂环基、C
2-12
烯基、C
2-12
炔基、C
6-12
芳基或C
5-12
杂芳基；R
a
、R
b
、R
c
、R
d
、R
e
、R
f
、R
g
、R
h
、R
i
、R
j
或R
k
中的一个或多个氢可任选地被相同或不同的G4取代；
R
b
和R
c
相同或不同，当R
b
和R
c
代表连接在同一氮原子上的两个相同或不同的C
1-12
烷基时，所述两个相同或不同的C
1-12
烷基可任选地彼此相连，并与该氮原子一起形成一个杂脂环，所述杂脂环可任选地包含一个或多个额外的O、N或S(＝O)
W
杂原子；R
f
和R
g
相同或不同，当R
f
和R
g
代表连接在同一氮原子上的两个相同或不同的C
1-12
烷基时，所述两个相同或不同的C
1-12
烷基可任选地彼此相连，并与该氮原子一起形成一个杂脂环，所述杂脂环可任选地包含一个或多个额外的O、N或S(＝O)
W
杂原子；R
i
和R
j
相同或不同，当R
i
和R
j
代表连接在同一氮原子上的两个相同或不同的C
1-12
烷基时，所述两个相同或不同的C
1-12
烷基可任选地彼此相连，并与该氮原子一起形成一个杂脂环，所述杂脂环可任选地包含一个或多个额外的O、N或S(＝O)
W
杂原子；G1、G2、G3和G4相同或不同，各自独立地选自一个或多个相同或不同的氘、卤素、CN、NO2、OH、OCF3、CF3、C
1-12
烷基、C
3-12
环烷基、C
3-12
杂脂环基、C
2-12
烯基、C
2-12
炔基、C
6-12
芳基、C
5-12
杂芳基、R6O-、R7R8N-、R6S(＝O)
W-、R7R8NS(＝O)
W-、R6C(＝O)-、R7R8NC(＝O)-、R6OC(＝O)-、R6C(＝O)O-、R7R8NC(＝O)O-、R6C(＝O)NR
9-、R7R8NC(＝O)NR
9-、R6OC(＝O)NR
9-、R6S(＝O)
W
NR
9-、R7R8NS(＝O)
W
NR
9-、R7R8NC(＝NR
10
)NR
9-、R7R8NC(＝CHNO2)NR
9-、R7R8NC(＝N-CN)NR
9-、R7R8NC(＝NR
10
)-、R6S(＝O)(＝NR
10
)NR
9-或R7R8NS(＝O)(＝NR
10
)-，其中所述C
1-12
烷基、C
3-12
环烷基、C
3-12
杂脂环基、C
2-12
烯基、C
2-12
炔基、C
6-12
芳基或C
5-12
杂芳基中的一个或多个氢可任选地被相同或不同的氘、卤素、CN、NO2、OH、OCF3、CF3、C
1-12
烷基、C
3-12
环烷基、C
3-12
杂脂环基、C
2-12
烯基、C
2-12
炔基、C
6-12
芳基、C
5-12
杂芳基、R6O-、R7R8N-、R6S(＝O)
W-、R7R8NS(＝O)
W-、R6C(＝O)-、R7R8NC(＝O)-、R6OC(＝O)-、R6C(＝O)O-、R7R8NC(＝O)O-、R6C(＝O)NR
9-、R7R8NC(＝O)NR
9-、R6OC(＝O)NR
9-、R6S(＝O)
W
NR
9-、R7R8NS(＝O)
W
NR
9-、R7R8NC(＝NR
10
)NR
9-、R7R8NC(＝CHNO2)NR
9-、R7R8NC(＝N-CN)NR
9-、R7R8NC(＝NR
10
)-、R6S(＝O)(＝NR
10
)NR
9-或R7R8NS(＝O)(＝NR
10
)-取代；R6、R7、R8、R9和R
10
相同或不同，各自独立地选自氢、氘、C
1-12
烷基、C
3-12
环烷基、C
3-12
杂脂环基、C
2-12
烯基、C
2-12
炔基、C
6-12
芳基或C
5-12
杂芳基；当R7和R8为连接在同一氮原子上的两个相同或不同的C
1-12
烷基时，所述两个相同或不同的C
1-12
烷基可彼此相连，并与该氮原子一起形成一个杂脂环，所述杂脂环可任选地包含一个或多个额外的O、N或S(＝O)
W
杂原子；且R6、R7、R8、R9和R
10
中的一个或多个氢可任选地进一步被相同或不同的氘、卤素、OH、CN、NO2、OCH3、OCF3、C
1-12
烷基或C
3-12
环烷基取代；w为0、1或2。2.根据权利要求1所述的杂环亚砜亚胺化合物、其消旋体、对映异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，所述化合物的结构式为(IIa)或(IIb)：其中，X、Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、R3、R4和R5是如权利要求1所定义的。
3.根据权利要求1或2所述的杂环亚砜亚胺化合物、其消旋体、对映异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，所述化合物的结构式为(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)：其中，X为N或C-R；Y1和Y4为相同或不同的N或者C-R'；R
a
选自氢、C
1-12
烷基、C
3-12
环烷基、C
3-12
杂脂环基、C
2-12
烯基、C
2-12
炔基、C
6-12
芳基或C
5-12
杂芳基；R
a
中的一个或多个氢可任选地被相同或不同的G1取代；R和R'独立地选自氢、氘、卤素、CN、C
1-12
烷基、OH或C
1-12
烷基-O-，所述C
1-12
烷基中的一个或多个氢可任选地被相同或不同的氘、卤素、CN、NO2、OH、OCH3、OCF3或CF3取代；Ar代表C
6-12
芳基或C
5-12
杂芳基；Ar中的一个或多个氢可任选地被相同或不同的G1取代；R3、R4、R5和G1是如权利要求1所定义的。4.根据权利要求1-3任一项所述的杂环亚砜亚胺化合物、其消旋体、对映异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，所述化合物的结构式为(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)或(IVh)：
其中，Y1代表N或CH；R
a
选自氢、C
1-12
烷基、C
3-12
环烷基、C
3-12
杂脂环基、C
2-12
烯基、C
2-12
炔基、C
6-12
芳基或C
5-12
杂芳基；R
a
中的一个或多个氢可任选地被相同或不同的G1取代；Ar代表C
6-12
芳基或C
5-12
杂芳基；Ar中的一个或多个氢可任选地被相同或不同的G1取代；R3代表氢、氘、C
1-12
烷基、C
2-12
烯基、C
2-12
炔基、C
3-12
环烷基、C
3-12
杂脂环基、C
6-12
芳基、C
5-12
杂芳基、S(＝O)
w
R
d
、S(＝O)
w
NR
f
R
g
、C(＝O)R
h
、C(＝O)NR
i
R
j
或C(＝O)OR
k
；R3中的一个或多个氢可任选地被相同或不同的G2取代；R
d
、R
f
、R
g
、R
h
、R
i
、R
j
或R
k
各自独立地选自氢、氘、C
1-12
烷基、C
3-12
环烷基、C
3-12
杂脂环基、C
2-12
烯基、C
2-12
炔基、C
6-12
芳基或C
5-12
杂芳基；R
d
、R
f
、R
g
、R
h
、R
i
、R
j
或R
k
中的一个或多个氢可任选地进一步被相同或不同的氘、卤素、CN、NO2、OH、OCH3、OCF3、C
1-12
烷基或C
3-12
环烷基取代；R
f
和R
g
相同或不同，当R
f
和R
g
代表连接在同一氮原子上的两个相同或不同的C
1-12
烷基时，所述两个相同或不同的C
1-12
烷基可任选地彼此相连，并与该氮原子一起形成一个杂脂环，所述杂脂环可任选地包含一个或多个额外的O、N或S(＝O)
W
杂原子；R
i
和R
j
相同或不同，当R
i
和R
j
代表连接在同一氮原子上的两个相同或不同的C
1-12
烷基时，所述两个相同或不同的C
1-12
烷基可任选地彼此相连，并与该氮原子一起形成一个杂脂环，所述杂脂环可任选地包含一个或多个额外的O、N或S(＝O)
W
杂原子；R4和R5相同或不同，各自独立地选自氢、氘、C
1-12
烷基、C
3-12
环烷基、C
3-12
杂脂环基、C
2-12
烯基、C
2-12
炔基、C
6-12
芳基或C
5-12
杂芳基；当R4和R5各自代表一个相同或不同的C
1-12
烷基时，所述两个C
1-12
烷基可彼此相连，并与它们共同连接的S原子一起形成一个杂脂环，所述杂脂环可任选地包含一个或多个额外的O、N或S(＝O)
w
杂原子；R4和R5中的一个或多个氢可任选地被相同或不同的G3取代；w、G1、G2和G3是如权利要求1所定义的。5.根据权利要求4所述的杂环亚砜亚胺化合物、其消旋体、对映异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，R
a
选自氢、C
1-12
烷基、C
3-12
环烷基、C
3-12
杂脂环基、C
2-12
烯基、C
2-12
炔基、C
6-12
芳基或C
5-12
杂芳基；R
a
中的一个或多个氢可任选地被相同或不同的氘、卤素、CN、NO2、OH、CH3、OCH3、OCF3、CF3取代；优选的，R
a
选自氢、C
1-12
烷基、C
3-12
环烷基、C
3-12
杂脂环基、C
2-12
烯基或C
2-12
炔基；
更优...

【专利技术属性】
技术研发人员：李安虎，
申请(专利权)人：南京创济生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：