经四氢吡喃(THP)取代的双环嘧啶二酮化合物制造技术

本申请提供新颖的经四氢吡喃(THP)取代的双环嘧啶二酮化合物，其适用于治疗肥大性心肌病(HCM)、与左心室肥大相关的病状、与舒张期功能障碍相关的病状及/或其相关症状。描述所述化合物的合成及表征，以及治疗HCM及其他形式的心脏病的方法。的心脏病的方法。的心脏病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】经四氢吡喃(THP)取代的双环嘧啶二酮化合物
[0001]相关申请案的交叉引用
[0002]本申请案依据35 U.S.C.
§
119(e)主张2018年10月29日申请的题为“经四氢吡喃(THP)取代的双环嘧啶二酮化合物(Tetrahydro吡喃(THP)
‑
Substituted Bicyclic
‑
嘧啶dione Compounds)”的美国临时申请案U.S.S.N.62/752278的优先权，该案以全文引用的方式并入本文中。
现有技术
[0003]基因性(遗传性)肥大性心肌病(HCM)包含一组高度渗透性、单基因性、体染色体显性心肌疾病。HCM系由对心肌功能单元肌节作贡献的任一结构蛋白基因中的超过1,000种已知点突变中之一或多者引起。发现一般群体中的500名个体中约1名患有由其他已知原因(例如高血压或瓣膜病)无法解释的左心室肥大，且一旦已排除其他遗传性(例如溶酶体储积病)、代谢性或浸润性原因，这些个体中许多可显示患有HCM。
[0004]引起HCM的肌节基因突变为高度渗透性的，但在临床严重度及临床过程中存在广泛可变性。一些基因型与更恶性过程相关，但在携带相同突变的家族之间且甚至在家族内存在相当大的可变性。亦已注意到性别差异，其中男性患者一般比女性患者受到更严重影响。尽管许多HCM患者报告持续较长时段的最小症状或无症状，但HCM为具有发病率的显著累积负担的进行性疾病。努力不耐受的症状占主导，且可由增加心率及/或减少预负荷的锻炼及其他动作而加重。如同许多其他病症一般，症状倾向于随年龄增长而恶化。迄今为止，对于HCM患者最普遍的临床负担为运动性呼吸困难，其限制患者的日常生活活动且可使的衰弱。
[0005]HCM患者常常有症状而不存在文献记载的血液动力学异常，如左心室流出道梗阻(伴有或不伴有僧帽瓣回流)。患者的运动性呼吸困难症状可随心房颤动的发作而快速恶化，心房颤动为可使急性肺水肿沉淀且增加包括中风的全身性动脉血栓栓塞性疾病的风险的常见HCM并发症。与HCM相关的其他不良事件包括对血容量过低或血容量过多的不耐受，及昏厥。相比不患有HCM的患者，伴发性冠状动脉疾病可赋予更高风险的急性冠状动脉症候群。HCM患者的心脏性猝死(SCD)为不常见的且难以预测，但为青少年的非创伤性死亡的主要原因。对于SCD幸存者，ICD置入为标准惯例，且在其他HCM患者中风险剖析不精确地用于鉴别将用于初级预防的ICD置入视为审慎的那些患者。
[0006]用于HCM的医学疗法限于症状的治疗且不解决疾病的根本潜在原因
‑
正常肌节功能的破坏。当前可用的疗法可变地有效减轻症状，但典型地显示功效随疾病持续时间增加而降低。患者因此在经验上用β
‑
阻断剂、非二氢吡啶钙通道阻断剂及/或双异丙吡胺(disopyramide)管控。这些剂中无一者携带用于治疗HCM的标记指示，且基本上无严谨的临床试验证据可用于指导其使用。多年来尚未鉴别用于HCM的新医学疗法的事实加剧此种不幸的局面。对于具有血液动力学上显著的流出道梗阻(静止梯度>30mmHg)的患者，在适当选择的患者中通常需要手术肌切除术或酒精室间隔消融术以减轻血液动力学梗阻。本申请提供补救对于改善HCM及相关心脏病症及/或疾病的治疗的长期需要的新治疗剂及方法。

技术实现思路

[0007]在一个方面中，提供一种具有式(I)的化合物：
[0008][0009]或其药学上可接受的盐，其中
[0010]下标n为1或2；
[0011]各R1为选自由以下组成的群的成员：氟、氯、C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤烷基、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4卤烷氧基及C2‑
C4炔基；其中至少一个R1为氟；且
[0012]R
2a
及R
2b
中的一者为氟且R
2a
及R
2b
中的另一者为H。
[0013]在一个方面中，提供一种具有式(I)的化合物：
[0014][0015]或其药学上可接受的盐，其中
[0016]下标n为1或2；
[0017]各R1为选自由以下组成的群的成员：氟、氯、任选经取代的C1‑
C4烷基、任选经取代的C1‑
C4卤烷基、任选经取代的C1‑
C4烷氧基、任选经取代的C1‑
C4卤烷氧基及任选经取代的C2‑
C4炔基；其中至少一个R1为氟；且
[0018]R
2a
及R
2b
中的一者为氟且R
2a
及R
2b
中的另一者为H。
[0019]在另一个方面中，提供(6S,7S)
‑6‑
氟
‑7‑
(2
‑
氟
‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)
‑
5,6,7,8
‑
四氢吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1H,3H)
‑
二酮的形式1多晶型(“形式1多晶型”)。在另一个方面中，形式1多晶型以下列至少一者为特征：
[0020]a.具有以度数2θ
±
0.2
°
表示且选自11.3、12.4、13.3、16.5、17.3、19.3、20.4、21.2、22.5、23.2、25.5、26.4、28.2、29.5、31.5、32.9、34.3、35.5及38.8度的两个或更多个峰的粉末X射线衍射图；
[0021]b.在约226.05℃下、在约302.47℃下及在约310.13℃下显示吸热的DSC温谱图；或
[0022]c.基本上与图4相同的X射线晶体结构。
[0023]在另一个方面中，本申请提供一种药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐及任选存在的药学上可接受的赋形剂。
[0024]在一些方面中，本申请提供一种治疗有需要的个体的心脏疾病或病症的方法，该方法包括向该个体给予有效量的本文所述的化合物。在某些方面中，舒张期功能障碍为心脏疾病或病症的特征及/或与心脏疾病或病症相关。举例而言，心脏疾病或病症可为心肌病(例如肥大性心肌病)、心力衰竭(例如射出分率保留型心力衰竭、射出分率中间范围型心力衰竭)、瓣膜病(例如瓣膜性主动脉狭窄)、先天性心脏病(例如法洛四联症(Tetralogy of Fallot))、左心室肥大、心绞痛(例如难治性心绞痛)或恰加斯氏病(Chagas disease)。
[0025]在某些方面中，本申请提供治疗心脏疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的个体给予有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、如本文所述的药物组合物或如本文所述的多晶型，其中该心脏疾病或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有下式的化合物：或其药学上可接受的盐，其中下标n为1或2；各R1为选自由以下组成的群的成员：氟、氯、任选经取代的C1‑
C4烷基、任选经取代的C1‑
C4卤烷基、任选经取代的C1‑
C4烷氧基、任选经取代的C1‑
C4卤烷氧基及任选经取代的C2‑
C4炔基；其中至少一个R1为氟；且R
2a
及R
2b
中的一者为氟且R
2a
及R
2b
中的另一者为H。2.如权利要求1的化合物，其具有下式：或其药学上可接受的盐，其中下标n为1或2；各R1为选自由以下组成的群的成员：氟、氯、C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤烷基、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4卤烷氧基及C2‑
C4炔基；其中至少一个R1为氟；且R
2a
及R
2b
中的一者为氟且R
2a
及R
2b
中的另一者为H。3.如权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
2a
为氟且R
2b
为H，或其中R
2a
为H且R
2b
为氟。4.如权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
2a
为氟，且n为1。5.如权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
2a
为氟，且n为2。6.如权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
2b
为氟，且n为1。7.如权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
2b
为氟，且n为2。8.如权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1。9.如权利要求1或2的化合物，其具有下式：或其药学上可接受的盐，其中下标n为1；且R1为独立地选自由以下组成的群的成员：氟、氯、任选经取代的C1‑
C4烷基、任选经取代的C1‑
C4卤烷基、任选经取代的C1‑
C4烷氧基、任选经取代的C1‑
C4卤烷氧基及任选经取代的C2‑
C4炔基；且
R
2a
及R
2b
中的一者为氟且R
2a
及R
2b
中的另一者为H。10.如权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1，且具有下式：或其药学上可接受的盐。11.如权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为2，一个R1为氟且另一个R1可选自由以下组成的群：氟、任选经取代的C1‑
C4烷基、任选经取代的C1‑4烷氧基及任选经取代的C2‑
C4炔基。12.如权利要求1或2的化合物，其中n为2，且具有下式：或其药学上可接受的盐。13.如权利要求1或2的化合物，其具有下式：或其药学上可接受的盐，其中R1可选自由以下组成的群：氟、任选经取代的C1‑
C4烷基、任选经取代的C1‑
C4烷氧基及任选经取代的C2‑
C4炔基。14.如权利要求1至13中任一项的化合物，其中R1为羟烷基(例如羟甲基)。15.如权利要求1或2的化合物，其选自由以下组成的群：15.如权利要求1或2的化合物，其选自由以下组成的群：及
或上述任一者的药学上可接受的盐。16.如权利要求1或2的化合物，其具有下式：或其药学上可接受的盐。17.如权利要求1或2的化合物，其具有下式：或其药学上可接受的盐。18.如权利要求1或2的化合物，其具有下式：或其药学上可接受的盐。19.如权利要求1或2的化合物，其具有下式：或其药学上可接受的盐。20.如权利要求1或2的化合物，其具有下式：或其药学上可接受的盐。21.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1至20中任一项的化合物或任选其药学上可接受的盐，及药学上可接受的赋形剂。22.如权利要求21的药物组合物，其中化合物具有式1a：
23.如权利要求21的药物组合物，其中化合物具有式1b：24.如权利要求21的药物组合物，其中化合物具有式1c：25.如权利要求21的药物组合物，其中该化合物具有式Id：26.如权利要求21的药物组合物，其中该化合物选自由以下组成的群：及
27.一种治疗肥大性心肌病(HCM)或具有HCM的病理生理学特征的心脏病症的方法，该方法包括向有需要的个体给予有效量的如权利要求1至20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。28.一种治疗选自由射出分率保留型心力衰竭、缺血性心脏病、心绞痛及限制性心肌病组成的群的疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的个体给予有效量的如权利要求1至20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。29.一种治疗以因容量或压力过负荷所致的左心室肥大为特征的疾病或病症的方法，该疾病或病症选自由慢性僧帽瓣回流、慢性主动脉狭窄及慢性全身性高血压组成的群；与旨在校正或减轻容量或压力过负荷的原发性原因的疗法，包括瓣膜修复/置换或有效抗高血压疗法联合，该方法包括向有需要的个体给予有效量的如权利要求1至20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。30.一种治疗肥大性心肌病(HCM)或具有与HCM相关的病理生理学特征的心脏病症的方法，该方法包括向有需要的个体给予有效量的如权利要求1至20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，与以下疗法组合：通过下调心脏的神经激素刺激延迟心力衰竭的进展且试图防止心脏重塑的疗法(例如ACE抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARB)、β
‑
阻断剂、醛固酮受体拮抗剂或神经肽链内切酶抑制剂)；通过刺激心脏收缩力改善心脏功能的疗法(例如正性肌力剂，诸如β
‑
肾上腺素激动剂多巴酚丁胺或磷酸二酯酶抑制剂米力农)；及/或减少心脏前负荷(例如利尿剂，诸如呋塞米)或后负荷(任何种类的血管舒张剂，包括但不限于钙通道阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、肾素抑制剂或平滑肌肌球蛋白调节剂)的疗法。31.一种(6S,7S)
‑6‑
氟
‑7‑
(2
‑
氟
‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)
‑
5,6,7,8
‑
四氢吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1H,3H)
‑
二酮的形式1的多晶型，其以下列至少一者为特征：a.具有以度数2θ
±
0.2
°
表示且选自11.3、12.4、13.3、16.5、17.3、19.3、20.4、21.2、22.5、23.2、25.5、26.4、28.2、29.5、31.5、32.9、34.3、35.5及38.8度的两个或更多个峰的粉末X射线衍射图；b.在约226.05℃下、在约302.47℃下及在约310.13℃下显示吸热的DSC温谱图；或c.基本上与图4相同的X射线晶体结构。32.如权利要求31的多晶型，其中粉末X射线衍射图具有以度数2θ
±
0.2
°
表示且选自11.3、12.4、13.3、16.5、17.3、19.3、20.4、21.2、22.5、23.2、25.5、26.4、28.2、29.5、31.5、32.9、34.3、35.5及38.8度的三个或更多个峰。33.如权利要求31的多晶型，其中粉末X射线衍射图具有以度数2θ
±
0.2
°
表示且选自11.3、12.4、13.3、16.5、17.3、19.3、20.4、21.2、22.5、23.2、25.5、26.4、28.2、29.5、31.5、32.9、34.3、35.5及38.8度的四个或更多个峰。34.如权利要求31的多晶型，其中粉末X射线衍射具有以度数2θ
±
0.2
°
表示的在11.3、
12.4及13.3度中的每一者处的峰。35.如权利要求43的多晶型，其中粉末X射线衍射具有以度数2θ
±
0.2
°
表示的在11.3、12.4、13.3、16.5、17.3、19.3、20.4及29.5度中的每一者处的峰。36.如权利要求31的多晶型，其中熔融起点为约221.51℃、约299.53℃及约308.81℃。37.如权利要求31的多晶型，其中该多晶型具有基本上与图1A相同的粉末X射线衍射图。38.如权利要求31至37中任一项的多晶型，其中该形式1多晶型基本上无其他形式的(6S,7S)
‑6‑
氟
‑7‑
(2
‑
氟
‑5‑
甲基苯基)
‑3‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)
‑
5,6,7,8
‑
四氢吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1H,3H)
‑
二酮。39.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求31至38中任一项的多晶型，及药学上可接受的赋形剂。40.如权利要求39的组合物，其中该形式1多晶型的量与其他形式的量的总和的比率大于或等于80:20。41.如权利要求39的组合物，其中该形式1多晶型的量与其他形式的量的总和的比率大于或等于90:10。42.如权利要求39的组合物，其中该形式1多晶型的量与其他形式的量的总和的比率大于或等于95:5。43.如权利要求39的组合物，其中该形式1多晶型的量与其他形式的量的总和的比率大于或等于97:3。44.如权利要求39的组合物，其中该形式1多晶型的量与其他形式的量的总和的比率大于或等于98:2。45.如权利要求39的组合物，其中该形式1多晶型的量与其他形式的量的总和的比率大于或等于99:1。46.一种治疗肥大性心肌病(HCM)或具有HCM的病理生理学特征的心脏病症的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：迈奥卡迪亚公司，
类型：发明
国别省市：