一种含氰基并杂环化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及含氰基并杂环化合物及其用途，所述含氰基并杂环化合物为式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药，其中，所述R1～R2以及X、A、E、L及K基团如说明书所定义。本发明专利技术所述的化合物，可用于制备成治疗和/或预防癌症的药物。可用于制备成治疗和/或预防癌症的药物。可用于制备成治疗和/或预防癌症的药物。

【技术实现步骤摘要】
一种含氰基并杂环化合物及其用途


[0001]本专利技术属于生物医药
，涉及一种含氰基并杂环化合物及其用途。

技术介绍

[0002]在癌症研究领域，KRAS是最为知名的致癌基因之一，癌基因RAS在人类肿瘤中频发突变，约占人类所有恶性肿瘤突变的三分之一。RAS家族包括 HRAS、NRAS和KRAS。KRAS作为RAS蛋白家族的主要亚型，其突变占所有RAS蛋白突变的86％，且多发于胰腺癌、结直肠癌和肺癌中。在非小细胞肺癌(NSCLC)中15％～30％的患者有KRAS基因突变，其中肺腺癌占30％～ 50％，高于EGFR、ALK等；大肠癌患者KRAS基因突变异常的概率为30％-35％；在胰腺癌中，超过90％的患者存在KRAS基因突变。KRAS信号通路是一个重要的抗肿瘤途径，靶向KRAS信号正成为抗肿瘤药物发现的一个重要领域。但是由于KRAS蛋白表面缺少良好的小分子结合空腔，基于KRAS的小分子抑制剂的研发一直是医药领域的难点之一，目前全球仍无上市的KRAS抑制剂药物，因此研发新的KRAS小分子抑制剂拥有巨大的临床价值和广阔的市场前景。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的在于克服现有技术之缺陷，提供了一种结构新颖的化合物、其药物组合物及其用途。本专利技术所述的化合物具有KRAS G12C抑制活性，为 KRAS G12C抑制剂提供了一种新的商业选择。
[0004]本专利技术是通过以下技术方案来解决技术问题的。
[0005]根据本专利技术的第一方面，本专利技术提供了一种含氰基并杂环化合物，其包括如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药：
[0006][0007]其中，
[0008]所述A选自任选地被0～3个R3取代的C
5-C8单杂环烷基、任选地被0～3 个R3取代的C
6-C
12
桥杂环烷基、或任选地被0～3个R3取代的C
6-C
12
螺杂环烷基, 当被多个R3取代时，R3可以相同或不同
[0009]所述L独立选自单键、-(CH2)
n-、-O(CH2)
n-、-N(R4)
n-、C＝O或C(O)C(R4)
n-，其中n独立选自0～3，当被多个R4取代时，R4可以相同或不同；
[0010]所述K为独立选自氢、-N(R3)2、-C(O)-N(R3)2、-OR3、C
3-C8环烷基、C
3-C
12
杂环烷基、
C
6-C
12
芳基、或C
5-C
13
杂芳基,所述C
3-C8环烷基、C
3-C
12
杂环烷基、 C
6-C
12
芳基或C
5-C
13
杂芳基任选被一个或多个R3所取代，当被多个R3取代时，R3可以相同或不同；
[0011]所述R1为-D-B-C-，其中，D独立地选自单键、氧、硫或-NR4；B独立地选自单键、或(CH2)
n-,其中n独地选为0～6；C独立地选自氢、-N(R4)2、-C(O)-N(R4)2、
ꢀ-
OR4、C
3-C8环烷基、C
3-C
12
杂环烷基、C
6-C
12
芳基、或C
5-C
13
杂芳基,所述C
3-C8环烷基、C
3-C
12
杂环烷基、C
6-C
12
芳基或C
5-C
13
杂芳基任选被一个或多个R4所取代，当被多个R4取代时，R4可以相同或不同；
[0012]所述R2选自H、卤素、氰基、羟基、氨基、任选地被0～3个R3取代的C
1-C8烷基、任选地被0～3个R3取代的C
1-C8杂烷基、任选地被0～3个R3取代的C
1-C8烷氧基、任选地被0～3个R3取代的C
1-C3卤代烷氧基、任选地被0～3个R3取代的C
3-C8环烷基、任选地被0～3个R3取代的C
3-C
12
杂环烷基、任选地被0～3个R3取代的C
2-C4烯基或任选地被0～3个R3取代的C
2-C4炔基，当被多个R3取代时，R3可以相同或不同；所述式I所示化合物中的n选自0、1或2；
[0013]所述E独立地为-C(O)C(R
a
)
m
C(R
b
)
p
或-SO2C(R
a
)
m
C(R
b
)
p
；其中，R
a
独立地为氢或C
1-C3烷基；R
b
独立地为氢，C
1-C3烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基或杂环基烷基；m为0或1；P为1或2；当为叁键时，m等于0 且P等于1；当为双键时，m等于1且P等于2，当被多个R
a
或R
b
取代时， R
a
或R
b
可以相同或不同；
[0014]“杂”表示杂原子或杂原子团，上面所述中杂烷基，杂环烷基，桥杂环烷基、螺杂环烷基、杂芳基之“杂”分别独立地选自-C(＝O)N(R4)-、-N(R4)-、-NH-、N、
ꢀ-
O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)
2-和-N(R4)C(＝O)N(R4)-；
[0015]以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2和3。
[0016]在本专利技术的一些方案中，所述A为任选地被0～7个R3取代的取代的取代的更优选为
[0017]其他变量如本专利技术所定义。
[0018]在本专利技术的一些方案中，所述R1为任选地被0～7个R3取代的H、CN、甲氧基、乙基、
异丙基、
[0019]其他变量如本专利技术所定义。
[0020]在本专利技术的一些方案中，所述L独立选自单键、-(CH2)
n-、-O(CH2)
n-、
ꢀ-
N(R4)
n-、C＝O或C(O)C(R4)
n-，更优选为-O-、OCH
2-或-NH-，其他变量如本专利技术所定义；
[0021]在本专利技术的一些方案中，所述K为任选地被0～7个R3取代的基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环戊基、环己基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、环戊烯基、环己烯基，其他变量如本专利技术所定义。
[0022]在本专利技术的一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含氰基并杂环化合物，其特征在于，其包括如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药：其中，所述A选自任选地被0～3个R3取代的C
5-C8单杂环烷基、任选地被0～3个R3取代的C
6-C
12
桥杂环烷基、或任选地被0～3个R3取代的C
6-C
12
螺杂环烷基,当被多个R3取代时，R3相同或不同；所述L独立选自单键、-(CH2)
n-、-O(CH2)
n-、-N(R4)
n-、C＝O或C(O)C(R4)
n-，其中n独立选自0～3，当被多个R4取代时，R4相同或不同；所述K为独立选自氢、-N(R3)2、-C(O)-N(R3)2、-OR3、C
3-C8环烷基、C
3-C
12
杂环烷基、C
6-C
12
芳基、或C
5-C
13
杂芳基,所述C
3-C8环烷基、C
3-C
12
杂环烷基、C
6-C
12
芳基或C
5-C
13
杂芳基任选被一个或多个R3所取代，当被多个R3取代时，R3相同或不同；所述R1为-D-B-C-，其中，D独立地选自单键、氧、硫或-NR4，B独立地选自单键、或(CH2)
n-,其中n独地选为0～6，C独立地选自氢、-N(R4)2、-C(O)-N(R4)2、-OR4、C
3-C8环烷基、C
3-C
12
杂环烷基、C
6-C
12
芳基、或C
5-C
13
杂芳基,所述C
3-C8环烷基、C
3-C
12
杂环烷基、C
6-C
12
芳基或C
5-C
13
杂芳基任选被一个或多个R4所取代，当被多个R4取代时，R4相同或不同；所述R2选自H、卤素、氰基、羟基、氨基、任选地被0～3个R3取代的C
1-C8烷基、任选地被0～3个R3取代的C
1-C8杂烷基、任选地被0～3个R3取代的C
1-C8烷氧基、任选地被0～3个R3取代的C
1-C3卤代烷氧基、任选地被0～3个R3取代的C
3-C8环烷基、任选地被0～3个R3取代的C
3-C
12
杂环烷基、任选地被0～3个R3取代的C
2-C4烯基或任选地被0～3个R3取代的C
2-C4炔基，当被多个R3取代时，R3相同或不同；所述式I所示化合物中的n选自0、1或2；所述E独立地为-C(O)C(Ra)mC(Rb)
p
或-SO2C(Ra)mC(Rb)
p
；其中，Ra独立地为氢或C
1-C3烷基；R
b
独立地为氢，C
1-C3烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基或杂环基烷基；m为0或1；P为1或2；当为叁键时，m等于0且P等于1；当为双键时，m等于1且P等于2，当被多个R
a
或R
b
取代时，R
a
或R
b
相同或不同；所述R3独立地为选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C
1-C8烷基、C
2-C8杂烷基、C
5-C6环烷基、C
4-C6杂环烷基和C
5-C6杂芳基、C
2-C4烯基、C
2-C4炔基、-OR4、-SR4、-C(O)OR4、-C(O)N(R4)2、-N(R4)2；所述R4独立地为选...

【专利技术属性】
技术研发人员：方华祥，张晓林，刘呈祥，陶进峰，
申请(专利权)人：武汉誉祥医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：