乌本苷用于治疗脑干胶质瘤的用途制造技术

本发明专利技术涉及乌本苷用于治疗脑干胶质瘤的用途。具体而言，本发明专利技术涉及式(I)所示的乌本苷及含有其的药物组合物在制备用于预防和/或治疗脑干胶质瘤特别是弥漫内生型脑干胶质瘤的药物中的用途。本发明专利技术通过具体实验证明乌本苷对于原代弥漫内生型脑干胶质瘤细胞具有优异的细胞凋亡和杀伤作用。

【技术实现步骤摘要】
乌本苷用于治疗脑干胶质瘤的用途
本申请涉及医药
具体而言，涉及一种钠钾ATP酶抑制剂乌本苷在医药领域的新用途，是一种关于乌本苷用于治疗脑干胶质瘤特别是弥漫内生型脑干胶质瘤的用途。
技术介绍
儿童中枢神经系统肿瘤发病率居于儿童恶性肿瘤的第二位。脑干胶质瘤比例约占儿童脑肿瘤的20％，好发于5-10岁的儿童，其中80％为弥漫内生型脑干胶质瘤(DiffuseIntrinsicPontineGlioma，DIPG)，以纤维性星形细胞瘤为主，多位于脑桥基底部。过去几十年，由于弥漫内生型脑干胶质瘤特殊的解剖位置，导致它们不能被切除，并在许多临床试验中心没有进行活检。目前针对DIPG的治疗，仍然面临巨大挑战。由于脑干解剖结构复杂，肿瘤与正常脑干组织浸润分布，无法进行根治性手术切除肿瘤。放疗虽然暂时缓解症状，但是无法延长患儿的有效生存期，因此药物治疗成为重要的治疗手段。然而，弥漫内生型脑干胶质瘤发病分子机制与慕上脑胶质瘤不同，针对慕上脑胶质瘤的标准化疗方案对于儿童弥漫内生型脑干胶质瘤无效。目前尚无能够有效治疗或预防弥漫内生型脑干胶质瘤的药物。因此，寻找有效小分子药物对于弥漫内生型脑干胶质瘤的治疗有着重大的意义。
技术实现思路
乌本苷是一种甾类糖苷，别名哇巴因、箭毒苷、G毒毛旋花苷，从产于非洲的夹竹桃科的羊角拗属(St-rophanthusgratus)的种子或同科的Ac-ocantheraouabaio的木材中获得。其具体结构如下式(I)所示：乌本苷是一种强心苷，较低剂量可用于医学上治疗低血压和心律失常。其通过抑制Na/K-ATP酶发挥作用。本专利技术人发现乌本苷对弥漫内生型脑干胶质瘤细胞具有很好的杀伤和抑制作用，因此可被开发为用于治疗这类疾病的有效治疗剂。因此，本专利技术的目的是提供一种化合物在制备用于预防和/或治疗受试者中脑干胶质瘤的药物中的用途，其中所述化合物是上式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、水合物、药学上可以接受的盐、溶剂化物、多晶性物、或前药。本专利技术另一个目的是提供一种药物组合物在制备用于预防和/或治疗受试者中脑干胶质瘤的药物中的用途，其中所述药物组合物含有上式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、水合物、药学上可以接受的盐、溶剂化物、多晶性物、或前药作为活性成分，以及药学上可接受的载体。在本专利技术的一个实施方案中，根据本专利技术所述的用途，其中所述脑干胶质瘤选自弥漫内生型脑干胶质瘤、局灶性脑干胶质瘤、背外生性脑干胶质瘤、颈延交界性脑干胶质瘤，优选弥漫内生型脑干胶质瘤，特别是III级或IV级弥漫内生型脑干胶质瘤。本专利技术所述的“受试者”是指动物。典型地，所述动物是哺乳动物，例如人、猴、猿、牛、羊、马、犬、猫、兔、鼠。在本专利技术的一个实施方案中，根据本专利技术所述的用途，其中所述的受试者为哺乳动物如人；特别地，所述的受试者为儿童，特别是4～10岁的儿童。本专利技术所述的受试者特别指患有弥漫内生型脑干胶质瘤的患者，即患有弥漫内生型脑干胶质瘤的成人或儿童。在本专利技术的一个实施方案中，根据本专利技术所述的用途，其中所述化合物或药物组合物用于改善弥漫内生型脑干胶质瘤受试者特别是弥漫内生型脑干胶质瘤儿童的预后。在本专利技术的另一个实施方案中，根据本专利技术所述的用途，其中所述化合物或药物组合物用于延长弥漫内生型脑干胶质瘤受试者特别是弥漫内生型脑干胶质瘤儿童的生存。本专利技术所述的式(I)所示的化合物可以各种形式施用至受试者，例如立体异构体、互变异构体、水合物、药学上可以接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或前药。术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体、几何异构体、阻转异构体。立体化学定义和规则参见McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms，McGraw-HillBookCompany；StereochemistryofOrganicCompounds，JohnWiley&Sons出版社。术语“互变异构体”是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。术语“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与化合物分子所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包含，但并不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸、氨基乙醇。当形成溶剂化物的溶剂为水时，所形成溶剂化物即称为“水合物”。术语“药学上可接受的盐”是指本专利技术所述式(I)化合物与酸或碱形成的酸式加成盐或碱式加成盐。本领域技术人员熟知这些药学上可接受的盐。所述酸式加成盐，包括但并不限于，无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硫酸盐、半硫酸盐、重硫酸盐、过硫酸盐、高氯酸盐、硝酸盐、硼酸盐；有机酸盐，如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、乙醇酸盐、草酸盐、丙酸盐、环戊基丙酸盐、2-羟基丙酸盐、丙二酸盐、特戊酸盐、庚酸盐、己酸盐、己二酸盐、十一酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、苹果酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、3-苯基丙酸盐、藻酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、十二烷基硫酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、烟酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、苦味酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐。碱式加成盐可以为式(I)化合物与无机碱或有机碱形成的盐，所述无机碱，包括但不限于：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙；所述有机碱，包括但不限于：氢氧化铵、三乙胺、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、氨、二乙醇胺和其他羟基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、精氨酸或赖氨酸；所述碱式加成盐还可以为碱金属盐，包括但不限于：锂、钾和钠盐；或碱土金属盐，包括但不限于：钡、钙和镁盐；或可以为过渡金属盐，包括但不限于锌盐。术语“前药”代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。例如一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包含磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。术语“多晶型物”指由于分子或离子排列方式的不同而形成的晶体。多晶型物在化学性质上没有区别，但其物理性质有所不同。术语“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其药学上可接受的盐或前药与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。本专利技术所述的药物组合物可以包含药学上可接受的载体。术语“药学可接受的载体”在本领域中是公知的，其为适于将本申请的化合物施用于受试者的药学可接受的材料。各载体中与其他成分相兼容且对受试者无害的意义上必须是“可接受的”。药学可接受的载体的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物在制备用于预防和/或治疗受试者中脑干胶质瘤的药物中的用途，其中：/n所述化合物是式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、水合物、药学上可以接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或前药：/n

【技术特征摘要】
1.一种化合物在制备用于预防和/或治疗受试者中脑干胶质瘤的药物中的用途，其中：
所述化合物是式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、水合物、药学上可以接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或前药：





2.一种药物组合物在制备用于预防和/或治疗受试者中脑干胶质瘤的药物中的用途，其中所述药物组合物含有式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、水合物、药学上可以接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或前药作为活性成分，以及药学上可接受的载体，





3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述脑干胶质瘤选自弥漫内生型脑干胶质瘤、局灶性脑干胶质瘤、背外生性脑干胶质瘤、颈延交界性脑干胶质瘤，优选弥漫内生型脑干胶质瘤，更优选III级或IV级弥漫内生型脑干胶质瘤。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述受试者为哺乳动物，优选人，更优选儿童，特别是4-10岁的儿童。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中式(I)所示的化合物或药物组合物用于改善弥漫内生型脑干胶质瘤受试者特别是弥漫内生型脑干胶质瘤儿童的预后。


6.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中式(I)所示的化合物或药物组合物用于延长弥漫内生型脑干胶质瘤受试者特别是弥漫内生型脑干胶质瘤儿童的生存。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的用途，其中所述化合物或药物组合物经口服、胃肠外施用或局部施用。


8.根据权利要求2至7中任一项所述的用途，其中所述药物组合物为以下形式：片剂、锭剂、溶液剂、水或油混悬剂、粉末剂、颗粒剂、丸剂、乳剂、硬或软胶囊、糖浆剂、酏剂、酊剂、脂质体，通过静脉内、皮下、皮内、肌肉内注射的无菌注射水溶液、无菌注射水或油混悬液形式，贴剂、膏剂、霜剂、凝胶剂、气雾剂或喷雾剂。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的用途，其中所述化合物以100ug至10mg/kg体重/天，优选400ug至2mg/kg体重/天，更优选200ug至1mg/kg体重/天的量施用给受试者。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：张力伟，陈军歌，梁兴杰，单绍波，
申请(专利权)人：北京市神经外科研究所，首都医科大学附属北京天坛医院，
类型：发明
国别省市：北京;11