手性胺的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种手性胺化合物的合成方法。该合成方法采用转氨酶在氨基供体的作用下对式I所示酮类底物进行转氨基反应，得到手性胺化合物；

【技术实现步骤摘要】
手性胺的合成方法
本专利技术涉及手性胺合成领域，具体而言，涉及一种手性胺的合成方法。
技术介绍
大位阻手性胺化合物（本申请中指潜在手性羰基旁边的基团比甲基大的一类化合物）是一类在光学活性物质、功能性分子、药物以及配体合成中广泛应用的重要的手性中间体。然而，目前合成此类手性化合物的相关报道较少，而且无法取得令人满意的结果。例如，羰基一边有大位阻苯基叔丁基氨基酯的选择性为76%（Angew.Chem.Int.Ed.2007,46,4367）。目前对于小位阻（本申请中潜在手性羰基旁边的基团为H或甲基的一类化合物）的不对称加氢反应，一些金属催化剂，比如，钌，铑，钯等均有报道取得较好的立体选择性，但是随着羰基临近位阻的变大，催化效果变得较差。不对称加氢是一类对于生产精细化学品以及药物前体的技术，不过这一技术有一些缺点，比如需要使用高压氢气，对生产的安全性造成很大挑战，需要昂贵的过渡金属催化剂，这些有毒的催化剂还需要在后处理过程中小心对待并除去。而且这个过程中需要花费大量的人力物力筛选对应的配体。很多时候这个过程还存在立体选择性不高的问题（Science,2010,329,305）。有些反应还需要对活泼基团进行保护和脱保护。可见，现有技术中的合成方法成本高，需要对活泼基团进行保护和脱保护，反应条件苛刻，使用贵金属催化剂，需要提供一种新的合成方法。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供一种手性胺化合物的合成方法，以解决现有技术中手性胺化合物的合成方法成本高且反应条件苛刻的问题。为了实现上述目的，根据本专利技术的一个方面，提供了一种手性胺化合物的合成方法，该合成方法采用转氨酶在氨基供体的作用下对式I所示酮类底物进行转氨基反应，得到手性胺化合物；式I，Ar1表示取代或未取代的芳基、取代或未取代的亚芳基，或者取代或未取代的杂亚芳基；Ar2表示取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基，或取代或未取代的链状烷基或杂烷基；以及可选的R，R表示C原子数为1~5的取代或未取代的亚烷基，R与Ar1连接成环；其中，取代的芳基、取代的亚芳基、取代的杂亚芳基及取代的亚烷基中的取代基各自独立地选自卤素、羟基、氨基、-S-CH3，杂亚芳基和杂烷基中的杂原子各自独立地选自N、O或S；其中，转氨酶为一类具有保守氨基酸序列区域的转氨酶，保守氨基酸序列区域至少包括区域1和区域2，区域1的保守氨基酸序列为：MAGLWCVN，区域2的保守氨基酸序列为：YNTFFKT；该转氨酶为SEQIDNO：1所示的Chromobateriumviolaceum以及SEQIDNO：2至SEQIDNO：55所示的任意一种转氨酶在区域1的保守氨基酸序列中的W和/或C突变为A的突变型转氨酶；或者该转氨酶为在具有所述区域1和所述区域2的前提下，与SEQIDNO：1至SEQIDNO:55所示的任意一种转氨酶来源相同且具有具有75%，优选85%，更优选95%以上同源性的转氨酶。进一步地，转氨酶为SEQIDNO：1至SEQIDNO:55所示的任意一种转氨酶。进一步地，取代的芳基或亚芳基中的取代基为卤素或-S-CH3，卤素或-S-CH3位于芳基或亚芳基的邻位、间位或对位中的任意一个或多个位置，优选地，卤素为F、Cl或Br。进一步地，Ar1表示取代或未取代的芳基或亚芳基，Ar2表示未取代的芳基，R表示C原子数为1~5的未取代的亚烷基，且R与Ar1连接成环。进一步地，Ar1表示未取代的杂亚芳基，Ar2表示卤素取代的芳基，R表示羟基取代的C原子数为1~5的亚烷基，且R与Ar1连接成环。进一步地，Ar1表示卤素和氨基取代的亚芳基，Ar2为碳原子数为3~8的环烷基。进一步地，Ar1表示未取代的环烷基或芳基，Ar2为取代或未取代的环烷基或芳基。进一步地，Ar1表示羟基、甲基、乙基或-S-CH3取代的环烷基或芳基，Ar2为未取代的芳基或烷基。进一步地，酮类底物为：。进一步地，氨基供体为异丙胺、异丙胺盐酸盐、丙氨酸、正丁胺或苯胺。应用本专利技术的技术方案，通过采用一类具有特定保守氨基酸序列区域的转氨酶来合成大位阻手性胺，酶催化反应体积少，合成路线短，产品收率高，合成条件无需使用高成本的贵金属催化，且大大降低了三废，节约生产成本。附图说明构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本专利技术的进一步理解，本专利技术的示意性实施例及其说明用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术的不当限定。在附图中：图1示出了根据本专利技术实施例的多序列（SEQIDNO：1及SEQIDNO：2至SEQIDNO：19）比对的部分结果的示意图；图2示出了根据本专利技术实施例的多序列（SEQIDNO：19至SEQIDNO：37）比对的部分结果的示意图；以及图3示出了根据本专利技术实施例的多序列（SEQIDNO：38至SEQIDNO：55）比对的部分结果的示意图。具体实施方式需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本专利技术。本申请为了解决现有技术中的大位阻手性胺合成方法存在成本高且反应条件苛刻的问题，专利技术人尝试采用生物酶的方法来进行合成，但转氨酶结构上天然存在大小两个口袋，因而其能够转化的底物有较大的局限性，现有技术中尚未报道过具有对于大位阻的手性胺化合物具有催化活性的转氨酶。为了改善这一状况，专利技术人对现有已报道的转氨酶进行了大批量筛选，筛选了上千种野生型转氨酶，大多都没有催化活性（即根本检测不到目标产物），但仍发现了一些能够催化合成此类大位阻手性胺化合物的转氨酶，尽管活性较低，但至少提供了潜在改进的基础。这些转氨酶是Chromobateriumviolaceum的CvTA野生型转氨酶（SEQIDNO：1）、与CvTA野生型转氨酶同属不同种的转氨酶以及与CvTA野生型转氨酶不同属不同种的转氨酶。无论是与CvTA转氨酶同属不同种来源的转氨酶（如表1所示），还是与CvTA转氨酶不同属不同种来源的转氨酶（如表2所示），这些转氨酶野生型均具有一定的催化大位阻底物转化为手性胺化合物的活性，尽管活性较低（低于1%）。SEQIDNO：1的序列如下（459个氨基酸）：MQKQRTTSQWRELDAAHHLHPFTDTASLNQAGARVMTRGEGVYLWDSEGNKIIDGMAGLWCVNVGYGRKDFAEAARRQMEELPFYNTFFKTTHPAVVELSSLLAEVTPAGFDRVFYTNSGSESVDTMIRMVRRYWDVQGKPEKKTLIGRWNGYHGSTIGGASLGGMKYMHEQGDLPIPGMAHIEQPWWYKHGKDMTPDEFGVVAARWLEEKILEIGADKVAAFVGEPIQGAGGVIVPPATYWPEIERICRKYDVLLVADEVICGFGRTGEWFGHQHFGFQPDLFTAAKGLSSGYLPIGAVFVGKRVAEGLIAGGDFNHGFTYSGHPVCAAVAHANV本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种手性胺化合物的合成方法，其特征在于，采用转氨酶在氨基供体的作用下对式I所示酮类底物进行转氨基反应，得到所述手性胺化合物；/n

【技术特征摘要】
20210204 CN 20211015106221.一种手性胺化合物的合成方法，其特征在于，采用转氨酶在氨基供体的作用下对式I所示酮类底物进行转氨基反应，得到所述手性胺化合物；

式I，
Ar1表示取代或未取代的芳基、取代或未取代的亚芳基，或者取代或未取代的杂亚芳基；
Ar2表示取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基，或取代或未取代的链状烷基或杂烷基；以及
可选的R，R表示C原子数为1~5的取代或未取代的亚烷基，所述R与所述Ar1连接成环；
其中，所述取代的芳基、取代的亚芳基、取代的杂亚芳基及取代的亚烷基中的取代基各自独立地选自卤素、羟基、氨基、-S-CH3，所述杂亚芳基和所述杂烷基中的杂原子各自独立地选自N、O或S；
其中，所述转氨酶为一类具有保守氨基酸序列区域的转氨酶，所述保守氨基酸序列区域至少包括区域1和区域2，所述区域1的保守氨基酸序列为：MAGLWCVN，所述区域2的保守氨基酸序列为：YNTFFKT；
所述转氨酶为SEQIDNO：1所示的Chromobateriumviolaceum以及下表中SEQIDNO：2至SEQIDNO：55所示的任意一种转氨酶在所述区域1的保守氨基酸序列中的W和/或C突变为A的突变型转氨酶；或者所述转氨酶为在具有所述区域1和所述区域2的前提下，与SEQIDNO：1至SEQIDNO:55所示的任意一种转氨酶来源相同且具有95%以上同源性的转氨酶；




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2.根据权利要求1所述的合成方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪浩，詹姆斯·盖吉，肖毅，张娜，焦学成，马玉磊，牟慧艳，王祖建，孙凯华，贾如，刘芳，刘文敬，
申请(专利权)人：凯莱英医药集团天津股份有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12