一种流动性好的四水合磷酸肌酸钠及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种流动性好的四水合磷酸肌酸钠及其制备方法。该流动性好的四水合磷酸肌酸钠以累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径D90在200um到280um之间、休止角20‑30度、颗粒形貌在光学显微镜放大倍数100倍下呈类立方体状为特征。将流动性欠佳的四水合磷酸肌酸钠加入3‑5倍水中溶清、溶清后往体系中加入10‑20倍反溶剂乙醇常温快速搅拌析晶、滤过、得到粒径小的湿品、再将此湿品旋转烘干，制得该流动性好的四水合磷酸肌酸钠干品，且利于制剂分装。

【技术实现步骤摘要】
一种流动性好的四水合磷酸肌酸钠及其制备方法
本专利技术涉及医疗化工药物
，更具体的说涉及一种流动性好的四水合磷酸肌酸钠及其制备方法。
技术介绍
磷酸肌酸钠(phosphocreatinedisodiμm)，化学名称为N-[亚氨基(膦氨基)甲基]-N-甲基甘氨酸二钠盐，是意大利欧辉制药厂于1992年上市的一种心肌保护剂，在体内以磷酸肌酸形式发挥多种重要的生理作用，广泛用于心脏缺血情况下或心脏手术时患者的心肌保护，心力衰竭、心肌梗死及心律失常等心血管疾病的治疗。1995年我国开始进口本品，商品名里尔统。美国专利US3036087实施例III报道，磷酸肌酸钠有两种结晶态形式（如下所示），分别对应两种水合物态：六分子结晶水（六水合物）和四分子结晶水（四水合物），磷酸肌酸钠在乙醇水中结晶可以得到六水合物或则直接得到四水合物，其中六水合物还可进一步干燥失水得到四水合物磷酸肌酸钠。目前，已上市的供药用的磷酸肌酸钠无菌粉，为含四分子结晶水的磷酸肌酸钠，不含辅料。中国专利CN104109171引用“现代化学试剂手册，第三分册·生化试剂（二），化学工业出版社，1991，p349”报道六水合物为六角片状结晶、四水合为针状结晶，该专利还报道经常规醇水方法结晶得到的六水和四水合磷酸肌酸钠休止角均在50度以上。无菌粉针制剂工业生产过程中，为了便于分装，对原料药流动性有较高要求，一般休止角须小于40度；否则制剂分装中下料困难，或则存在较大的装量差异问题。专利技术人研究了市面上药用四水合磷酸肌酸钠样品，发现他们的晶癖均为针状、累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径D90均在55-70μm之间、休止角均在47-55度之间，流动性欠佳。显然现有技术得到的原料药四水合磷酸肌酸钠还达不到制剂分装的理想要求。
技术实现思路
在鉴于上述的问题，本专利技术公开一种流动性好的四水合磷酸肌酸钠及其制备方法以满足制剂分装的要求。提高原料药的流动性，一般从两个方面入手：增大粒径和改善晶癖（及光学显微镜下的颗粒形貌）。在粒径方面，一般通过降低搅拌速度、延长析晶时间等方法以增大粒径（一般规律：粒径越大，流动性越好）。颗粒形貌方面，一般更接近于球形则流动性会更好，针状则流动性欠佳。四水合磷酸肌酸钠品种特殊，极性很大，结晶溶剂体系选择有限，仅醇水体系能得到较好形态的晶体。参照US3036087实施例III报道的析晶方法，专利技术人在醇水体系中，按照上述一般思路入手，通过降低搅拌速度（0转每分钟-200转每分钟）、延长结晶时间（24-96h），均不能得到粒径增大明显、非针状形貌流动性明显改善的四水合磷酸肌酸钠，仅能得到D90稍大于市面上的四水合针状结晶。在后续大量实验研究中，专利技术人通过逆向思维的方式、机遇性的发现了一种流动性好的四水合磷酸肌酸钠及其制备方法。该流动性好的四水合磷酸肌酸钠其特征为累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径D90在200μm到280μm之间、休止角20-30度、颗粒形貌在光学显微镜放大倍数100倍下呈类立方体状。制备这种流动性好的四水合磷酸肌酸钠的方法是将流动性欠佳的四水合磷酸肌酸钠加入3-5倍水中溶清、溶清后往体系中加入10-20倍反溶剂乙醇常温快速搅拌析晶、滤过、得到粒径小的湿品、再将此湿品旋转烘干制得粒径大、流动性好的四水合磷酸肌酸钠干品。制备方法中，反溶剂乙醇具体指含水0%-10%的乙醇，快速搅拌析晶具体指搅拌速度为每分钟700-1000转，粒径小的湿品的特征为其中位径D50小于20μm、累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径D90小于30μm，烘干具体指在温度40-50℃、压力小于等于4KPa条件下烘干。本专利技术公开的这种流动性好的四水合磷酸肌酸钠在D90、休止角和晶癖方面均显著区别于现有的四水合磷酸肌酸钠，因而在流动性方面呈现出显著改善。制备该流动性好的四水合磷酸肌酸钠的方法，推测其原理可能为：快速搅拌析晶得到的粒径很小的湿品、吸附极多的游离态和结合态水、在旋转干燥过程中二次成核结晶，从而得到了流动性显著改善的四水合磷酸肌酸钠。同时，由制备过程得到的数据，呈现出“湿品粒径越细，成品粒径越大流动性越好”的现象。专利技术人还按照中国药典2015版四部通则9001原料药与制剂稳定性试验指导原则，对本专利技术公开的流动性好的四水合磷酸肌酸钠和市面上原研里尔统平行对比进行了高温试验，对水分、有关物质和含量进行了检测，结果如下表：。由上表可知，本专利技术公开的“粒径D90在200μm到280μm之间、休止角20-30度、颗粒形貌（晶癖）在光学显微镜放大倍数100倍下呈类立方体状的流动性好的四水合磷酸肌酸钠”和原研里尔统稳定性一致。进一步说明本专利技术公开的流动性改善的四水合硫酸肌酸钠在稳定性方面并没有改变，同时能满足质量要求。下面借助附图补充说明本专利技术附图说明：图1：显示原研里尔统的粒径。图2：显示原研里尔统的颗粒形貌。图3：显示本专利技术实施例1公开四水合磷酸肌酸钠的粒径。图4：显示本专利技术实施例1公开四水合磷酸肌酸钠的颗粒形貌。图5：显示制备本专利技术实施例1公开四水合磷酸肌酸钠过程中得到粒径小的湿品的粒径图。以下通过实施例继续对本专利技术进行说明，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或组合，均应包括在本专利技术的范围内。具体实施例实施例1：将四水合磷酸肌酸钠30kg加入150kg水中溶清，开启搅拌并使搅拌速度为700转每分钟，加入反溶剂10%乙醇（也即90乙醇）600kg常温析晶半小时，滤过，得到D9028.1μm、D5010.6μm的湿品59kg。将此湿品于40-50℃、压力不大于4KPa条件下旋转烘干，得到D90218μm、休止角30度、颗粒形貌为类立方体状的流动性好的四水合磷酸肌酸钠28kg。实施例2：将四水合磷酸肌酸钠30kg加入90kg水中溶清，开启搅拌并使搅拌速度为1000转每分钟，加入反溶剂无水乙醇300kg常温析晶半小时，滤过，得到D9020.1μm、D508.6μm的湿品62kg。将此湿品于40-50℃、压力不大于4KPa条件下旋转烘干，得到D90280μm、休止角20度、颗粒形貌为类立方体状的流动性好的四水合磷酸肌酸钠29kg。实施例3：将四水合磷酸肌酸钠30kg加入120kg水中溶清，开启搅拌并使搅拌速度为850转每分钟，加入反溶剂95乙醇420kg常温析晶半小时，滤过，得到D9025.6μm、D5013.2μm的湿品60kg。将此湿品于40-50℃、压力不大于4KPa条件下旋转烘干，得到D90246μm、休止角25度、颗粒形貌为类立方体状的流动性好的四水合磷酸肌酸钠27.5kg。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种流动性好的四水合磷酸肌酸钠，其特征为累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径D90在200μm到280μm之间、休止角20-30度、颗粒形貌在光学显微镜放大倍数100倍下呈类立方体状。/n

【技术特征摘要】
1.一种流动性好的四水合磷酸肌酸钠，其特征为累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径D90在200μm到280μm之间、休止角20-30度、颗粒形貌在光学显微镜放大倍数100倍下呈类立方体状。


2.制备权利要求1所述的一种流动性好的四水合磷酸肌酸钠的方法，其特征是将流动性欠佳的四水合磷酸肌酸钠加入3-5倍水中溶清、溶清后往体系中加入10-20倍反溶剂乙醇常温快速搅拌析晶、滤过、得到粒径小的湿品、再将此湿品旋转烘干制得粒径大、流动性好的四水合磷酸肌酸钠...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘军，杨波，
申请(专利权)人：重庆圣华曦药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;50