一种用于心肌保护的药物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种用于心肌保护的药物的制备方法，包括以下步骤：(1)将一水肌酸溶于NaOH水溶液，滴加POCl

【技术实现步骤摘要】
一种用于心肌保护的药物的制备方法
本专利技术属于药物
，涉及一种用于心肌保护的药物的制备方法，具体涉及一种磷酸肌酸钠的制备方法
技术介绍
磷酸肌酸是一种心肌保护作用的药物，应用于心肌缺血、肥厚、心梗及心衰的治疗；在人体中以磷酸肌酸的形式存在，用来维持ATP平衡，它同时也是一种很好的缓冲剂，对肌肉中的酸性物质起到缓冲作用。目前，磷酸肌酸钠主要合成方法有化学合成法和酶促合成法(简称酶法)。酶法反应虽然条件温和，专一性强，但最佳条件难控制，而且多余的酶蛋白不易去除，影响产品质量。传统化学合成法以肌酸或者肌酐、三氯氧磷在氢氧化钠中反应，通过钙离子、钡离子交换纯化得到产品。虽然反应简单，但是反应转化率低，在后续处理中利用树脂交换，极大的限制生产规模，增加了生产成本，延长了生产周期。另外，利用SO42-+除Ba2工艺，虽然方法简便，但是BaSO4颗粒过细，很难分离，还伴有Ba2+、SO42-等毒性物质等残留超标问题。这些传统方法很难在车间实现大批量，大规模生产，所制得的磷酸肌酸钠很难达到药用要求。
技术实现思路
本专利技术提供了一种用于心肌保护的药物磷酸肌酸钠的制备方法，通过对投料配比、投料方式的优化有效的提高了反应的转化率；通过对后处理工艺的进一步优化，摒弃传统离子交换树脂纯化的方式，有效的解决了Ba2+残留和难分离的问题。同时摒弃了采用硫酸钠除Ba2+的方式，避免了硫酸盐残留、产品含量不高的问题。这些问题的解决有效的提高了反应的收率，降低了生产成本，提高了产品的质量。本专利技术所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的：一种用于心肌保护的药物磷酸肌酸钠的制备方法，包括以下步骤：1)将一水肌酸溶于10-50％的NaOH水溶液，在5-25℃温度条件下滴加POCl3，加入纯化水，反应结束后加入酸调节pH，过滤，滤液降温至-5-15℃，加入不良溶剂，过滤，得到含化合物II的滤液备用。2)向上述滤液加入一种酸调节pH，加入BaBr2，降温至-5-15℃，加入不良溶剂析出磷酸肌酸钡；3)将磷酸肌酸钡溶于纯化水，控温15-25℃，加入一种钠盐沉降Ba2+，加入酸第一次调节pH，用10％硫酸溶液检测钡离子残留，合格后过滤，加入酸第二次调节pH，降温至-5-15℃，加入溶剂析晶，得到磷酸肌酸钠。反应路线如下：其中，步骤1)中氢氧化钠浓度为10-50％，氢氧化钠溶液与一水肌酸的质量比为3-5:1；步骤1)中所加纯化水与一水肌酸的质量比为2-10：1；步骤1)中滴加方式包括POCl3单滴加、POCl3和NaOH水溶液同时滴加，三氯氧磷与一水肌酸的摩尔比为4-8:1；步骤1)中调节pH所用酸为枸橼酸、乙酸、苯甲酸、甲酸、正丁酸、盐酸中的一种或几种，调节pH至10-11；步骤1)中所用不良溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇、甲醇中的一种或几种，不良溶剂与一水肌酸的体积质量比为10-30:1；步骤2)中调节pH所用酸为枸橼酸、乙酸、苯甲酸、甲酸、正丁酸、盐酸中的一种或几种，调节pH至8-9；步骤2)中所用BaBr2与一水肌酸的摩尔比为0.4-1.4:1；步骤2)中所用溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇、甲醇，所用溶剂与一水肌酸的体积质量比为10-30：1；步骤3)中所用纯化水与磷酸肌酸钡的体积质量比为4-14:1；步骤3)中所述钠盐为对甲苯磺酸钠、碳酸钠、磷酸钠、乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸钠、异辛酸钠、硬脂酸钠中的一种或几种，所述钠盐与磷酸肌酸钡的摩尔比为1.0-2.0:1；步骤3)中所述酸为枸橼酸、乙酸、苯甲酸、甲酸、正丁酸中的一种或几种，第一次调节pH至8-10，第二次调节pH至7.5-8.5；步骤3)中所用溶剂为甲醇，丙酮，乙醇，异丙醇，所用溶剂与磷酸肌酸钡的体积质量比为10-30：1。本专利技术的上述技术方案，具有如下有益效果：(1)使用对甲苯磺酸钠、碳酸钠、磷酸钠、乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸钠、异辛酸钠、硬脂酸钠中的一种或几种置换钡离子，相比树脂交换工艺流程更加简单，更有利车间更大规模的生产，提高生产效率，降低生产成本，同时解决了钡盐残留超标和难以分离的现状。(2)在一水肌酸生成中间体，中间体生成磷酸肌酸钡，磷酸肌酸钡生成磷酸肌酸钠过程中，均严格控制体系的pH，使反应过程更加可控，大大提高了产品收率，在磷酸肌酸钠的生成过程中，两次调节pH，不仅起到了调节反应的效果，更减小了钠盐的用量对产品纯度的影响，取得了预料不到的效果。具体实施方式：下面将对本专利技术的具体实施例进行详细描述，以便于进一步理解本专利技术。以下实施例中所有使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。以下实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可通过商业途径获得。实施例1磷酸肌酸钠的制备将800g一水肌酸溶于10％氢氧化钠水溶液2.4kg中，搅拌溶清，滴加10％氢氧化钠12.0kg和三氯氧磷3.3kg，加入纯化水1.6kg，搅拌3h，HPLC监测反应结束，过滤，滤液用枸橼酸调节pH至10，降温至10℃，搅拌30min，过滤，滤液降温至-5℃，搅拌30min，过滤，滤液中加入丙酮8L，控温-5℃，搅拌1h，过滤。滤液调节温度至20-25℃，加入枸橼酸调节pH至8，加入637.5g30％BaBr2水溶液，搅拌反应1h，调节温度至-5℃，加入丙酮8L，搅拌析晶2h，过滤，25-50℃真空干燥，得磷酸肌酸钡粗品1694.6g，收率91.2％，纯度99.2％。将磷酸肌酸钡粗品1694.6g溶于纯化水6.8L，控温15-25℃，搅拌溶清，加入硬脂酸钠1499.1g，搅拌反应1h，加入枸橼酸调节pH至8.0，用10％硫酸溶液监测钡离子残留，合格后过滤，滤液加入枸橼酸调节pH至7.5，将温度调至-5℃，加入16.9L丙酮，搅拌2h，过滤，在20-50℃条件下真空干燥4h，得到四水合磷酸肌酸钠1449.9g，收率90.6％，纯度99.9％，含量100.1％。实施例2磷酸肌酸钠的制备将800g一水肌酸溶于20％氢氧化钠水溶液3.2kg中，搅拌溶清，滴加20％氢氧化钠12.0kg和三氯氧磷4.1kg，加入纯化水3.2kg，搅拌3h，HPLC监测反应结束，过滤，滤液用苯甲酸调节pH至11，降温至10℃，搅拌30min，过滤，滤液降温至5℃，搅拌30min，过滤，滤液中加入乙醇16L，控温5℃，搅拌1h，过滤。滤液调节温度至20-25℃，加入苯甲酸调节pH至9，加入956.3g50％BaBr2水溶液，搅拌反应1h，调节温度至5℃，加入乙醇16L，搅拌析晶2h，过滤，25-50℃真空干燥，得磷酸肌酸钡粗品1659.3g，收率89.3％，纯度99.0％。将磷酸肌酸钡粗品1659.3g溶于纯化水10L，控温15-25℃，搅拌溶清，加入柠檬酸钠1690.4g，搅拌反应1h，加入苯甲酸调节pH至9.0，用10％硫酸溶液监测钡离子残留，合格后过滤，滤液加入苯甲酸调节pH至8.0，将温度调至本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于心肌保护的药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)将一水肌酸溶于浓度为10-50％的NaOH水溶液，在5-25℃温度下滴加POCl

【技术特征摘要】
1.一种用于心肌保护的药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将一水肌酸溶于浓度为10-50％的NaOH水溶液，在5-25℃温度下滴加POCl3，加入纯化水，反应结束后加入酸调节pH，过滤，滤液降温至-5-15℃，加入不良溶剂，过滤，得到含化合物II的滤液备用；
(2)向上述滤液中加入酸调节pH，加入BaBr2，降温至-5-15℃，加入不良溶剂析出磷酸肌酸钡；
(3)将磷酸肌酸钡溶于纯化水，控温15-25℃，加入一种钠盐沉降Ba2+，加入酸第一次调节pH，用10％硫酸溶液检测钡离子残留，合格后过滤，加入酸第二次调节pH，降温至-5-15℃，加入溶剂析晶，得到磷酸肌酸钠，所述钠盐为对甲苯磺酸钠、碳酸钠、磷酸钠、乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸钠、异辛酸钠、硬脂酸钠中的一种或几种；
反应路线如下：





2.根据权利要求1所述一种用于心肌保护的药物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中POCl3与一水肌酸的摩尔比为4-8:1。


3.根据权利要求1所述一种用于心肌保护的药物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所加氢氧化钠溶液与一水肌酸的质量比为18-25:1，纯化水与一水肌酸的质量比为2-10:1。


4.根据权利要求1所述一种用于心肌保护的药物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所用酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：高红军，马明，邵长伟，李飞飞，
申请(专利权)人：山东罗欣药业集团股份有限公司，山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司，山东裕欣药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37