有机硫化合物的制造方法、载体、该载体的制造方法、固定有配体的载体、色谱柱和目标物质的检测或分离方法技术

本发明专利技术提供一种耐压性能优异、且即便在未固定蛋白质配体的情况下与目标物质的动态结合容量也大、从生物试样中分离目标物质的性能高的载体。一种载体，包含聚合物，该聚合物具有含有下述式(1)表示的2价基团的交联结构。〔式(1)中，R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】有机硫化合物的制造方法、载体、该载体的制造方法、固定有配体的载体、色谱柱和目标物质的检测或分离方法
本专利技术涉及有机硫化合物的制造方法、载体、该载体的制造方法、固定有配体的载体、色谱柱和目标物质的检测或分离方法。更详细而言，涉及有机硫化合物的制造方法、由该制造方法而得到的有机硫化合物、载体、该载体的制造方法、固定有配体的载体、色谱柱和目标物质的检测或分离方法。
技术介绍
硫醚、亚砜、砜这样的有机硫化合物中无论是高分子化合物还是低分子化合物，存在各种类型的化合物。这样的有机硫化合物存在具有亲水化作用、防污作用、分子识别能力、刺激响应性等性质的趋势，在抗体纯化用载体、表面处理、生物材料制造等广泛的领域中应用。上述有机硫化合物中的亚砜和砜一般通过硫醚的氧化来制造(专利文献1、2等)。另外，作为硫醚的制造方法，已知有如下方法：例如，使用硫化氢、硫化钠或硫氢化钠使2个环状醚基(例如环氧基等)开环，并向它们之间导入硫基(非专利文献1～3)。根据该方法，能够得到具有来自环状醚基的多个羟基和硫基的化合物。然而，硫化氢具有可燃性、引火性，此外，毒性也高，因此使用受到很大限制。另外，存在如下与安全性相关的问题：硫化钠、硫氢化钠还具有自放热性，对眼睛、皮肤引发炎症、疼痛等，水溶液示为强碱性并有可能在中和处理时产生硫化氢等。然而，以抗体医药等为代表的生物医药领域中，蛋白质等目标物质的表达技术显著发展，与此相伴，要求提高基于色谱法等的分离工序中的生产率。作为使生产率提高的方法，可举出：使混在医药品原料中的杂质的浓度通过1次分离而尽可能减少、降低纯化次数和工序数，能够实现以上目的的载体的需求不断提高。而且，报告了使载体亲水化用以提高目标蛋白质在分离中的杂质除去效率的技术(专利文献3)。作为这样的亲水化载体，已知有细孔内部被水溶性聚合物固定的特定的固相载体(专利文献4)、将丙烯酰胺单体等亲水性单体进行反相悬浮聚合而形成的固相载体、将亲水性单体用保护基等进行疏水化处理后聚合、脱保护而得到的固相载体(专利文献5～7)。然而，用上述的亲水化技术来改善载体的防污性的情况下，存在耐压性能等降低的问题。因此，作为使耐压性能改善的载体，提出了一种使用3,6－二氧杂－1,8－辛二硫醇导入交联结构的载体(专利文献1)。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2015/119255号专利文献2：日本特开2016－50897号公报专利文献3：国际公开第2005/010529号专利文献4：日本专利第5250985号专利文献5：日本特表2003－511659号公报专利文献6：日本特表2009－503203号公报专利文献7：日本特开2006－111717号公报非专利文献非专利文献1：JournaloftheChemicalSociety,(1948)p.41非专利文献2：MonatsheftefuRChemie,vol.141,nb.3,(2010)p.323-326非专利文献3：JournalofOrganicChemistry,1986,51,p.1128-1130
技术实现思路
本专利技术涉及提供一种能够安全且高效地以简便的操作进行有机硫化合物的制造的新方法，所述有机硫化合物的制造包含使2个环状醚基开环并向它们之间导入硫基的工序。然而，日本专利文献1中记载的载体专门在将蛋白A等蛋白质配体固定后用于目标蛋白质的分离。一般，为了高效捕捉目标物质，需要固定与其目标物质的种类对应的蛋白质配体。实际上，本专利技术人等尝试在不使用蛋白质配体的情况下将用3,6－二氧杂－1,8－辛二硫醇交联的载体用于抗体的分离，结果在清洗载体的阶段抗体就溶出了，无法将抗体很好地分离。另一方面，使用固定了蛋白质配体的载体而从生物试样中分离目标物质的情况下，有时蛋白质配体从载体中漏出而混入到目标物质中。这样的蛋白质配体的混入在分离抗体医药等要求高纯度的物质时特别成为问题。另外，还存在成本变高、单位操作次数增大的问题。因此，本专利技术还涉及提供一种耐压性能优异、且即便未固定蛋白质配体时与目标物质的动态结合容量也大、从生物试样中分离目标物质的性能也高的载体。本专利技术人等尝试了在含有环状醚基的化合物中加入硫代羧酸使其反应，但并未看到所期望的硫醚(在2个环状醚基开环而成的2价基团之间导入了硫基的化合物)的生成。然而，本专利技术人等进行了深入研究，结果发现在使含有环状醚基的化合物与硫代羧酸盐反应的情况下，在2个环状醚基开环而成的2价基团之间导入硫基，能够安全且高效地以简便的操作来制造有机硫化合物，从而完成了本专利技术。即，本专利技术提供以下的＜1＞～＜3＞。＜1＞一种含有下述式(21)表示的2价基团的化合物的制造方法，包含使含有环状醚基的化合物与硫代羧酸盐反应的工序(以下，也称为“本专利技术的有机硫化合物的制造方法”)。〔式(21)中，R51和R52各自独立地表示环状醚基开环而成的2价基团，X2表示硫基、亚磺酰基或磺酰基，*表示键合位点。〕＜2＞一种含有式(21)表示的2价基团的化合物，是由＜1＞所记载的制造方法而得到的。＜3＞下述式(β)表示的化合物(以下，也称为“本专利技术的化合物(β)”)。〔式(β)中，R51和R52各自独立地表示环状醚基开环而成的2价基团，R53和R54各自独立地表示氢原子或甲基，R55和R56各自独立地表示卤素原子或有机基团，R57和R58各自独立地表示单键或2价连接基团，X2表示硫基、亚磺酰基或磺酰基，n1和n2各自独立地表示0～4的整数。〕另外，本专利技术人等进行了深入研究，结果发现包含具有含有特定的2价基团的交联结构的聚合物的载体其耐压性能优异，且即便未固定蛋白质配体时，与目标物质的动态结合容量也大，从生物试样中分离目标物质的性能也高，从而完成了本专利技术。即，本专利技术还提供以下的＜4＞～＜9＞。＜4＞一种载体(以下，也称为“本专利技术的载体”)，包含具有含有下述式(1)表示的2价基团的交联结构(以下，也称为“特定交联结构”)的聚合物。〔式(1)中，R1～R4各自独立地表示单键或2价烃基，R5和R6各自独立地表示氢原子或烃基，X表示硫基、亚磺酰基、磺酰基、氧基、＞N(－R31)、＞Si(－R32)2、＞P(－R33)、＞P(＝O)(－R34)、＞B(－R35)或＞C(－R36)2(R31～R36各自独立地表示氢原子或烃基)，*表示键合位点。其中，R1和R3都为2价烃基时，R1和R3可以一起与一同邻接的碳原子形成环，R2和R4都为2价烃基时，R2和R4可以一起与一同邻接的碳原子形成环。〕＜5＞一种固定有配体的载体(以下，也称为“本专利技术的固定有配体的载体”)，具有＜4＞所述的载体和配体，上述配体固定于上述载体。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种载体，包含聚合物，该聚合物具有含有下述式(1)表示的2价基团的交联结构，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181106 JP 2018-208850;20181106 JP 2018-2088511.一种载体，包含聚合物，该聚合物具有含有下述式(1)表示的2价基团的交联结构，



式(1)中，
R1～R4各自独立地表示单键或2价烃基，
R5和R6各自独立地表示氢原子或烃基，
X表示硫基、亚磺酰基、磺酰基、氧基、＞N(－R31)、＞Si(－R32)2、＞P(－R33)、＞P(＝O)(－R34)、＞B(－R35)或＞C(－R36)2，其中，R31～R36各自独立地表示氢原子或烃基，
*表示键合位点，
其中，R1和R3都为2价烃基时，R1和R3可以一起与邻接的碳原子一同形成环，
R2和R4都为2价烃基时，R2和R4可以一起与邻接的碳原子一同形成环。


2.根据权利要求1所述的载体，其中，R1～R4各自独立地为单键或碳原子数1～10的2价烃基。


3.根据权利要求1或2所述的载体，其中，在1个所述交联结构中含有1～5个式(1)表示的2价基团。


4.根据权利要求1～3中任一项所述的载体，其为未固定蛋白质配体的载体。


5.根据权利要求1～4中任一项所述的载体，其为颗粒状载体。


6.根据权利要求1～5中任一项所述的载体，其为色谱载体、体外诊断剂用载体或生物相关物质检测用载体。


7.根据权利要求1～5中任一项所述的载体，其为蛋白质纯化色谱载体。


8.一种色谱柱，在柱状容器中填充有权利要求1～7中任一项所述的载体。


9.一种目标物质的检...

【专利技术属性】
技术研发人员：岸田高典，西田贵也，
申请(专利权)人：JSR株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP