一种2-取代的一枝蒿酮酸异噁唑酰胺衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种2‑取代一枝蒿酮酸异噁唑酰胺衍生物及其制备方法和用途，该类衍生物是由一枝蒿酮酸和硫酸二甲酯反应得到一枝蒿酮酸甲酯后，在强碱二异丙基氨基锂的作用下和不同取代苄基溴反应，得到2‑取代一枝蒿酮酸甲酯衍生物，然后在氢氧化锂条件下脱甲酯，得到2‑取代一枝蒿酮酸衍生物，然后在碱性条件下，与3‑(对氟苯基)‑5‑氨甲基异噁唑反应得到2‑取代一枝蒿酮酸异噁唑酰胺类衍生物，该方法反应条件温和，实验步骤简捷。并对所获得的2‑取代一枝蒿酮酸异噁唑酰胺类衍生物进行了抗甲型流感病毒（H1N1,N3N2）活性测试。实验结果表明：所述的衍生物中5f、5g、5h、5k、5l、5m、5q、5r、5s和5u在制备抗甲型流感病毒H1N1药物中的用途；衍生物中5a、5b、5c、5f、5g、5i、5k、5l、5m、5n、5o、5p、5q和5v在制备抗甲型流感病毒H3N2药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
一种2-取代的一枝蒿酮酸异噁唑酰胺衍生物及其制备方法和用途
本专利技术涉及从新疆一枝蒿中分离得到的单体化合物一枝蒿酮酸及以它为母体化合物所合成的一系列2-取代的一枝蒿酮酸异噁唑酰胺类衍生物，经活性检测发现部分化合物具有抗甲型流感病毒(H1N1和H3N2)感染的药物用途。
技术介绍
菊科植物新疆一枝蒿(ArtemisiarupestrisL.)在新疆民间用药历史悠久，具有抗炎、抗过敏、抗菌、抗癌、增强免疫力、解蛇毒、保肝、抗氧化等活性。目前对新疆一枝蒿的研究主要侧重于其化学成分的鉴定，而且有几种以一枝蒿为主要成分的复方制剂已经上市。由新疆银朵兰维药股份有限公司生产的复方一枝蒿颗粒(国药准字Z20026711)主要用于解毒利咽，感冒，发烧，咽喉肿痛。其成份主要为一枝蒿，大青叶，板蓝根。一枝蒿酮酸(Rupestonicacid)是从新疆一枝蒿中分离出的一种含多官能团的倍半萜类化合物，本课题组率先对其进行了初步的抗甲、乙型流感病毒和单纯I、II型疱疹病毒活性研究，结果表明此化合物对乙型流感病毒具有一定的抑制活性。中国专利[CN201110213499.0]一种合成一枝蒿酮酸异噁唑酰胺类衍生物的方法，此类衍生物中N-[3-(4-氟苯基)-异噁唑-5-基]-甲基-一枝蒿酮酸酰胺(CAM106)具有较好的抗甲型流感病毒感染的药物用途，其结构式为：在此基础上进一步研究表明化合物CAM106具有广谱的抗流感病毒活性和独特的抗流感病毒作用机制，通过上调宿主细胞的血红素加氧酶-1(HemeOxygenase-1)而发挥作用，其抗流感作用不仅与抗炎抗氧化有关，而且显示了对先天免疫应答的调节作用。卤代芳环是一类具有广泛生物活性的分子结构，在药物分子中引入卤代芳环可以改变药物分子与受体结合的性质。中国专利[CN201710377511.9]一种合成2-取代一枝蒿酮酸甲酯类衍生物的方法，此类衍生物中部分化合物具有抗甲、乙型流感病毒感染的药物用途。本专利技术将卤代芳环引入到一枝蒿酮酸异噁唑酰胺分子中，合成了一系列2-取代的一枝蒿酮酸异噁唑酰胺类衍生物，反应条件温和，实验步骤简捷。参考文献：赵江瑜,阿吉艾克拜尔·艾萨.有机化学,2012,2:333-337.阿吉艾克拜尔·艾萨,赵江瑜.CN201110213499.0.MaL.L.,WangH.Q.,WuP.,etal.FreeRadic.Bio.Med.,2016,96:347-361.黄国正，王新诚，赵江瑜,阿吉艾克拜尔·艾萨.CN201710377511.9ObulM.,WangX.C.,ZhaoJ.Y.,etal.Mol.Divers.,2019,23:1-9.
技术实现思路
本专利技术的目的在于，提供一种2-取代的一枝蒿酮酸异噁唑酰胺类衍生物及其制备方法和用途，该类衍生物是由一枝蒿酮酸和硫酸二甲酯合成一枝蒿酮酸甲酯后，在强碱二异丙基氨基锂的作用下，和不同取代苄基溴反应，合成而得衍生物3a-3w，然后在氢氧化锂条件下脱甲酯，得到2-取代一枝蒿酮酸衍生物4a-4w，在碱性条件下，与3-(对氟苯基)-5-氨甲基异噁唑反应而得一系列2-取代一枝蒿酮酸异噁唑酰胺类衍生物5a-5w，并对所合成的衍生物5a-5w进行了初步的体外抗甲型流感病毒(H3N2,H1N1)活性测试。实验结果表明：本专利技术所述的衍生物具备抗甲型流感病毒(H1N1,N3N2)的药物中的用途。该方法反应条件温和，实验步骤简捷。本专利技术所述的一种2-取代一枝蒿酮酸异噁唑酰胺衍生物，该类衍生物的结构通式为(Ⅰ)：其中R为：苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、2-碘苄基、3-碘苄基、4-碘苄基、2,3-二氟苄基、2,4-二氟苄基、2,5-二氟苄基、2,6-二氟苄基、3,4-二氟苄基、3,5-二氟苄基、2-三氟甲基苄基、3-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基或3,5-双三氟甲基苄基。所述2-取代的一枝蒿酮酸异噁唑酰胺衍生物的制备方法，按下列步骤进行：a、将一枝蒿酮酸溶于二氯甲烷中，然后将碳酸钾加入到反应体系中，再滴加硫酸二甲酯，加热回流3h，冷却后过滤不溶物，滤液用氨水去除剩余的硫酸二甲酯，分液，有机相依次用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，去除二氯甲烷后，得到粗产物，将粗产物经洗脱剂体积比3:1的石油醚:酸乙酯柱层析纯化，即得一枝蒿酮酸甲酯；b、将步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯，溶于干燥的四氢呋喃中，在温度-78℃下搅拌5分钟，将二异丙基氨基锂滴加到反应体系中，在温度-78℃下搅拌1小时，再将不同取代苄基溴滴加到反应体系中，温度-78℃下搅拌30分钟，自然升至室温，然后在室温下搅拌2小时，反应结束后，加入饱和氯化铵溶液，去除四氢呋喃，加入乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，再经洗脱剂体积比10:1的石油醚:酸乙酯柱层析纯化，即得2-取代一枝蒿酮酸甲酯3a-3w；c、将步骤b得到的2-取代一枝蒿酮酸甲酯3a-3w溶解于四氢呋喃和水的混合溶剂中，再加入氢氧化锂，在室温下搅拌，过夜，反应结束后，去除四氢呋喃，加入乙酸乙酯和水，分液，水相用盐酸酸化pH＝3，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，再经洗脱剂体积比3:1的石油醚:酸乙酯柱层析纯化，即得2-取代一枝蒿酮酸衍生物4a-4w；d、将步骤c得到的2-取代一枝蒿酮酸4a-4w溶于干燥的四氢呋喃中，在室温下搅拌5分钟，将(2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯加入到反应体系中，然后将N,N-二异丙基乙胺滴加到反应体系中，搅拌5分钟，再将3-(对氟苯基)-5-氨甲基异噁唑加入到反应体系中，在室温下搅拌，过夜，TLC检测反应完全后，除去四氢呋喃，将残渣溶解在乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗涤，再经洗脱剂体积比2:1的石油醚:酸乙酯柱层析纯化，即得2-取代一枝蒿酮酸异噁唑酰胺衍生物5a-5w，其各名称为：5a为N-[3'-(对氟苯基)-异噁唑-5'-基]-甲基-[2-(苄基)一枝蒿酮酸]酰胺；5b为N-[3"-(对氟苯基)-异噁唑-5"-基]-甲基-[2-(2'-氟苄基)一枝蒿酮酸]酰胺；5c为N-[3"-(对氟苯基)-异噁唑-5"-基]-甲基-[2-(3'-氟苄基)一枝蒿酮酸]酰胺；5d为N-[3"-(对氟苯基)-异噁唑-5"-基]-甲基-[2-(4'-氟苄基)一枝蒿酮酸]酰胺；5e为N-[3"-(对氟苯基)-异噁唑-5"-基]-甲基-[2-(2'-氯苄基)一枝蒿酮酸]酰胺；5f为N-[3"-(对氟苯基)-异噁唑-5"-基]-甲基-[2-(3'-氯苄基)一枝蒿酮酸]酰胺；5g为N-[3"-(对氟苯基)-异噁唑-5"-基]-甲基-[2-(4'-氯苄基)一枝蒿酮酸]酰胺；5h为N-[3"-(对氟苯基)-异噁唑-5"-基]-甲基-[2-(2'-溴苄基)一枝蒿酮酸]酰胺；5i为N-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2-取代一枝蒿酮酸异噁唑酰胺衍生物，其特征在于该类衍生物的结构通式为(Ⅰ)：/n

【技术特征摘要】
1.一种2-取代一枝蒿酮酸异噁唑酰胺衍生物，其特征在于该类衍生物的结构通式为(Ⅰ)：



其中R为：苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、2-碘苄基、3-碘苄基、4-碘苄基、2,3-二氟苄基、2,4-二氟苄基、2,5-二氟苄基、2,6-二氟苄基、3,4-二氟苄基、3,5-二氟苄基、2-三氟甲基苄基、3-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基或3,5-双三氟甲基苄基。


2.根据权利要求1所述的2-取代的一枝蒿酮酸异噁唑酰胺衍生物的制备方法，其特征在于按下列步骤进行:
a、将一枝蒿酮酸溶于二氯甲烷中，然后将碳酸钾加入到反应体系中，再滴加硫酸二甲酯，加热回流3h，冷却后过滤不溶物，滤液用氨水去除剩余的硫酸二甲酯，分液，有机相依次用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，去除二氯甲烷后，得到粗产物，将粗产物经洗脱剂体积比3:1的石油醚:酸乙酯柱层析纯化，即得一枝蒿酮酸甲酯；
b、将步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯，溶于干燥的四氢呋喃中，在温度-78℃下搅拌5分钟，将二异丙基氨基锂滴加到反应体系中，在温度-78℃下搅拌1小时，再将不同取代苄基溴滴加到反应体系中，温度-78℃下搅拌30分钟，自然升至室温，然后在室温下搅拌2小时，反应结束后，加入饱和氯化铵溶液，去除四氢呋喃，加入乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，再经洗脱剂体积比10:1的石油醚:酸乙酯柱层析纯化，即得2-取代一枝蒿酮酸甲酯3a-3w；
c、将步骤b得到的2-取代一枝蒿酮酸甲酯3a-3w溶解于四氢呋喃和水的混合溶剂中，再加入氢氧化锂，在室温下搅拌，过夜，反应结束后，去除四氢呋喃，加入乙酸乙酯和水，分液，水相用盐酸酸化pH＝3，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，再经洗脱剂体积比3:1的石油醚:酸乙酯柱层析纯化，即得2-取代一枝蒿酮酸衍生物4a-4w；
d、将步骤c得到的2-取代一枝蒿酮酸4a-4w溶于干燥的四氢呋喃中，在室温下搅拌5分钟，将(2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯加入到反应体系中，然后将N,N-二异丙基乙胺滴加到反应体系中，搅拌5分钟，再将3-(对氟苯基)-5-氨甲基异噁唑加入到反应体系中，在室温下搅拌，过夜，TLC检测反应完全后，除去四氢呋喃，将残渣溶解在乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗涤，再经洗脱剂体积比2:1的石油醚:酸乙酯柱层析纯化，即得2-取代一枝蒿酮酸异噁唑酰胺衍生物5a-5w，其各名称为：
5a为N-[3'-(对氟苯基)-异噁唑-5'-基]-甲基-[2-(苄基)一枝蒿酮酸]酰胺；
5b为N-[3"-(对氟苯基)-异噁唑-5"-基]-甲基-[2-(2'-氟苄基)一枝蒿酮酸]酰胺；
5c为N-[3"-(对氟苯基)-异噁唑-5"-基]-甲基-[2-(3'-氟苄基)一枝蒿酮酸]酰胺；
5d为N-[3"-(对氟苯基)-异噁唑-5"-基]-甲基-[2-(4'-氟苄基)一枝蒿酮酸]酰胺；
5e为N-[3"-(对氟...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿吉艾克拜尔·艾萨，麦麦提艾力·奥布力，赵江瑜，
申请(专利权)人：中国科学院新疆理化技术研究所，
类型：发明
国别省市：新疆;65