【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为LPA拮抗剂的异噁唑N-连接的氨基甲酰基环己基酸相关申请的交叉引用本申请要求2017年12月19日提交的美国临时申请62/607,407的优先权;其全部内容通过引用并入本文。
本专利技术涉及新颖的经取代的异噁唑化合物、含有其的组合物,及使用其的方法,例如使用其治疗与一种或多种溶血磷脂酸(LPA)受体有关的病症的方法。
技术介绍
溶血磷脂为膜源生物活性脂质介体,其中在医学上最重要的之一为溶血磷脂酸(LPA)。LPA并非单一分子实体,而是一组具有不同长度及饱和度的脂肪酸的内源结构变异体(Fujiwara等人,JBiol.Chem.,2005,280,35038-35050)。LPA的结构主链衍生自基于甘油的磷脂,诸如磷脂酰胆碱(PC)或磷脂酸(PA)。LPA为通过结合至同类7-跨膜域G蛋白偶联(GPCR)受体来调控各种细胞信号传导路径的生物活性脂质(信号传导脂质)(Chun,J.,Hla,T.,Spiegel,S.,Moolenaar,W.编者,LysophospholipidReceptors:SignalingandBiochemistry,2013,Wiley;ISBN:978-0-470-56905-4及Zhao,Y.等人,Biochim.Biophys.Acta(BBA)-Mol.CellBiol.OfLipids,2013,1831,86-92)。当前已知的LPA受体命名为LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5及LPA6(Choi,J.W.,Annu.Rev.Pharma ...
【技术保护点】
1.根据式(Ia)或式(Ib)的化合物:/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171219 US 62/607,4071.根据式(Ia)或式(Ib)的化合物:
或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂合物,其中
X1、X2、X3和X4各自独立地为CR6或N;其条件为X1、X2、X3或X4中不超过两者为N;
Y1为O或NR3;
Y2为
Y3为O或NR4a;其条件为(1)Y1和Y3不都为O,以及(2)当Y2为C(O)时,Y1不为O;
L为共价键或被0至4个R7取代的C1-4亚烷基;
R1为(-CH2)aR9;
a为整数0或1;
R2各自独立地为卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-6杂环基、烷基氨基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基或卤代烷氧基;
n为整数0、1或2;
R3和R4a独立地为氢、C1-6烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基或卤代烷氧基;
R4为C1-10烷基、C1-10氘代烷基、C1-10卤代烷基、C1-10烯基、C3-8环烷基、6至10元芳基、3至8元杂环基、-(C1-6亚烷基)-(C3-8环烷基)、-(C1-6亚烷基)-(6至10元芳基)、-(C1-6亚烷基)-(3至8元杂环基)或-(C1-6亚烷基)-(5至6元杂芳基);其中所述烷基、亚烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基,本身或作为其他部分的一部分,各自独立地被0至3个R8取代;或替代地,R3和R4与它们所连接的N和O一起形成被0至3个R8取代的4至9元杂环部分;
R5和R6各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、烷基氨基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基或卤代烷氧基;或替代地,R3和R5与它们所连接的原子一起形成5至8元杂环;
R7为卤素、氧代、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-6杂环基、烷基氨基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基或卤代烷氧基;
R8各自独立地为氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、烷基氨基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、苯基或5至6元杂芳基;或替代地,两个R8与它们所连接的一个或多个原子一起形成3至6元碳环或3至6元杂环,其各自独立地被0至3个R12取代;
R9选自-CN、-C(O)OR10、-C(O)NR11aR11b、
Re为C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基;
R10为氢或C1-10烷基;并且
R11a和R11b各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-6杂环基、烷基氨基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基或卤代烷氧基;并且
R12为卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、烷基氨基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、苯基或5至6元杂芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物,其由式(I’a)或(I’b)表示:
3.根据权利要求1或2所述的化合物,其中n为0。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物,其中R1为CO2H。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物,其中R5为C1-4烷基;或替代地,R3和R5与它们所连接的原子一起形成5至8元杂环。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物,其中
R4为C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-6环烷基、-(C1-4亚烷基)-(C3-6环烷基)或苄基;其中所述烷基、亚烷基、环烷基和苄基各自独立地被0至3个R8取代;并且
R8各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、烷基氨基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基或卤代烷氧基;或替代地,两个R8与它们所连接的原子一起形成3至6元碳环。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物,其中X1为CR6,其中R6为氢或C1-4烷基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物,其中X3为N。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物,其中X1、X2、X3和X4为CR6,其中每个R6独立地为氢或C1-4烷基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物,其中
所述部分选自
R6a各自独立地为卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、烷基氨基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基或卤代烷氧基;并且
d为整数0、1或2。
11.根据权利要求10所述的化合物,其中
所述部分选自
并且
R6各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、烷...
【专利技术属性】
技术研发人员:郑泰华,施琰,罗伯特·F·卡尔滕巴赫三世,王莹,张浩,
申请(专利权)人:百时美施贵宝公司,
类型:发明
国别省市:美国;US
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