用于治疗癌症的、LIF抑制剂和基于铂的抗肿瘤剂的组合制造技术

本文描述了使用白血病抑制因子(LIF)结合多肽和基于铂的抗肿瘤剂的组合治疗癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的、LIF抑制剂和基于铂的抗肿瘤剂的组合相关申请的交叉引用本申请要求于2018年6月18日提交的欧洲申请序列号18382432.5的权益，其内容通过引用以其整体特此并入。
技术介绍
白血病抑制因子(LIF)是一种白细胞介素6(IL-6)型细胞因子，参与多种生物学活动，包括抑制细胞分化。人LIF是一种202个氨基酸的多肽，通过与gp130异源二聚化的细胞表面LIF受体(LIFR或CD118)结合发挥生物学效应。这导致促生长信号传导通路如丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和Janus活化激酶(JAK/STAT)通路的活化。LIF的高表达水平和高血清水平已被证明与许多类型癌症的不良预后有关。基于铂的抗肿瘤剂，也称为铂类，是铂的配位络合物，已显示可用于治疗多种癌症。从机理上讲，基于铂的抗肿瘤剂会通过交联DNA或嵌入DNA引起细胞死亡。这抑制了DNA在细胞中的修复和合成。最终，这些细胞过程被破坏，导致凋亡的开始。常见的基于铂的抗肿瘤剂可包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲铂(phenathriplatin)、吡铂、塞特铂、洛铂或庚铂(heptaplatin)。
技术实现思路
本文描述了用于治疗或预防个体的癌症、肿瘤或其他赘生物的方法。方法和物质组合物包括LIF结合多肽和基于铂的抗肿瘤剂的组合。这些方法可以利用拮抗或阻断LIF活性的抗LIF抗体，以及基于铂的抗肿瘤剂。特别是，当与单独的抗LIF抗体或基于铂的抗肿瘤剂比较时，这些组合展现出令人惊讶的协同作用。在一方面，本文描述了白血病抑制因子(LIF)结合多肽与基于铂的抗肿瘤剂组合治疗个体的癌症的用途。在某些实施例中，将该LIF结合多肽和该基于铂的抗肿瘤剂以分开的配制品施用给该个体。在某些实施例中，将该LIF结合多肽和该基于铂的抗肿瘤剂以同一配制品施用给该个体。在某些实施例中，在将该基于铂的抗肿瘤剂施用给该个体之前，将该LIF结合多肽施用给该个体。在某些实施例中，在将该LIF结合多肽施用给该个体之前，将该基于铂的抗肿瘤剂施用给该个体。在某些实施例中，在将该LIF结合多肽施用给该个体的同时，将该基于铂的抗肿瘤剂施用给该个体。在某些实施例中，该LIF结合多肽包括免疫球蛋白可变区或免疫球蛋白重链恒定区的片段。在某些实施例中，该LIF结合多肽包括与LIF特异性结合的抗体。在某些实施例中，该与LIF特异性结合的抗体包括至少一个衍生自人抗体框架区的框架区。在某些实施例中，该与LIF特异性结合的抗体是人源化的。在某些实施例中，该与LIF特异性结合的抗体是去免疫化的。在某些实施例中，该与LIF特异性结合的抗体包括两条免疫球蛋白重链和两条免疫球蛋白轻链。在某些实施例中，该与LIF特异性结合的抗体是IgG抗体。在某些实施例中，该与LIF特异性结合的抗体是Fab、F(ab)2、单结构域抗体、单链可变片段(scFv)或纳米抗体。在某些实施例中，该与LIF特异性结合的抗体包括：(a)免疫球蛋白重链互补决定区1(VH-CDR1)，其包括SEQIDNO：1-3中任一项所阐述的氨基酸序列；(b)免疫球蛋白重链互补决定区2(VH-CDR2)，其包括SEQIDNO：4或5中任一项所阐述的氨基酸序列；(c)免疫球蛋白重链互补决定区3(VH-CDR3)，其包括SEQIDNO：6-8中任一项所阐述的氨基酸序列；(d)免疫球蛋白轻链互补决定区1(VL-CDR1)，其包括SEQIDNO：9或10中任一项所阐述的氨基酸序列；(e)免疫球蛋白轻链互补决定区2(VL-CDR2)，其包括SEQIDNO：11或12中任一项所阐述的氨基酸序列；以及(f)免疫球蛋白轻链互补决定区3(VL-CDR3)，其包括SEQIDNO：13所阐述的氨基酸序列。在某些实施例中，该与LIF特异性结合的抗体包括：(a)免疫球蛋白重链可变区(VH)序列，其具有与SEQIDNO：41、42、44或66中任一项所阐述的氨基酸序列至少约80％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；以及(b)免疫球蛋白轻链可变区(VL)序列，其具有与SEQIDNO：45-48中任一项所阐述的氨基酸序列至少约80％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在某些实施例中，该VH序列与SEQIDNO：42所阐述的氨基酸序列至少约80％、90％、95％、97％、98％或99％相同；并且该VL序列与SEQIDNO：46所阐述的氨基酸序列至少约80％、90％、95％、97％、98％或99％相同。在某些实施例中，该VH序列与SEQIDNO：42所阐述的氨基酸序列相同；并且该VL序列与SEQIDNO：46所阐述的氨基酸序列相同。在某些实施例中，该与LIF特异性结合的抗体包括：(a)免疫球蛋白重链序列，其具有与SEQIDNO：57-60或67中任一项所阐述的氨基酸序列至少约80％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；以及(b)免疫球蛋白轻链序列，其具有与SEQIDNO：61-64中任一项所阐述的氨基酸序列至少约80％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在某些实施例中，该与LIF特异性结合的抗体以小于约200皮摩尔的KD结合。在某些实施例中，该与LIF特异性结合的抗体以小于约100皮摩尔的KD结合。在某些实施方案中，基于铂的抗肿瘤剂包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲铂、吡铂、塞特铂或其组合。在某些实施例中，该基于铂的抗肿瘤剂是顺铂。在某些实施例中，该癌症包括晚期实体瘤、胶质母细胞瘤、胃癌、皮肤癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、头颈癌、肝癌、肾癌、食道癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、淋巴瘤或软组织癌。在某些实施例中，该癌症包括非小细胞肺癌、上皮性卵巢癌或胰腺腺癌。在某些实施例中，该癌症对于以单一疗法施用的治疗量的LIF结合多肽或基于铂的抗肿瘤剂的治疗是难治的。在另一方面，本文描述了特异性结合白血病抑制因子(LIF)的抗体与基于铂的抗肿瘤剂组合治疗个体的癌症的用途，其中该LIF结合抗体包括：(a)免疫球蛋白重链互补决定区1(VH-CDR1)，其包括SEQIDNO：1-3中任一项所阐述的氨基酸序列；(b)免疫球蛋白重链互补决定区2(VH-CDR2)，其包括SEQIDNO：4或5中任一项所阐述的氨基酸序列；(c)免疫球蛋白重链互补决定区3(VH-CDR3)，其包括SEQIDNO：6-8中任一项所阐述的氨基酸序列；(d)免疫球蛋白轻链互补决定区1(VL-CDR1)，其包括SEQIDNO∶9或10中任一项所阐述的氨基酸序列；(e)免疫球蛋白轻链互补决定区2(VL-CDR2)，其包括SEQIDNO：11或12中任一项所阐述的氨基酸序列；以及(f)免疫球蛋白轻链互补决定区3(VL-CDR3)，其包括SEQIDNO：13所阐述的氨基酸序列。在另一方面，本文描述了一种治疗患有癌症的个体的方法，其包括向该患有癌症的个体施用有效量的：(a)白血病抑制因子(LIF)结合多肽；以及(b)基于铂的抗肿瘤剂。在某些实施例中，该方法包括将有效量的该LIF结合多肽施用给该患有癌本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗患有癌症的个体的方法，其包括向该患有癌症的个体施用有效量的：/na)白血病抑制因子(LIF)结合多肽；以及/nb)基于铂的抗肿瘤剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180618 EP 18382432.51.一种治疗患有癌症的个体的方法，其包括向该患有癌症的个体施用有效量的：
a)白血病抑制因子(LIF)结合多肽；以及
b)基于铂的抗肿瘤剂。


2.如权利要求1所述的方法，其包括将有效量的该LIF结合多肽施用给该患有癌症的个体。


3.如权利要求1所述的方法，其还包括将有效量的该基于铂的抗肿瘤剂施用给该患有癌症的个体。


4.如权利要求1所述的方法，其中该LIF结合多肽包括免疫球蛋白可变区或免疫球蛋白重链恒定区的片段。


5.如权利要求1所述的方法，其中该LIF结合多肽包括与LIF特异性结合的抗体。


6.如权利要求5所述的方法，其中该与LIF特异性结合的抗体包括至少一个衍生自人抗体框架区的框架区。


7.如权利要求5所述的方法，其中该与LIF特异性结合的抗体是人源化的。


8.如权利要求5所述的方法，其中该与LIF特异性结合的抗体是去免疫化的。


9.如权利要求5所述的方法，其中该与LIF特异性结合的抗体包括两条免疫球蛋白重链和两条免疫球蛋白轻链。


10.如权利要求5所述的方法，其中该与LIF特异性结合的抗体是IgG抗体。


11.如权利要求5所述的方法，其中该与LIF特异性结合的抗体是Fab、F(ab)2、单结构域抗体、单链可变片段(scFv)或纳米抗体。


12.如权利要求5所述的方法，其中该与LIF特异性结合的抗体包括：
a)免疫球蛋白重链互补决定区1(VH-CDR1)，其包括SEQIDNO：1-3中任一项所阐述的氨基酸序列；
b)免疫球蛋白重链互补决定区2(VH-CDR2)，其包括SEQIDNO：4或5中任一项所阐述的氨基酸序列；
c)免疫球蛋白重链互补决定区3(VH-CDR3)，其包括SEQIDNO：6-8中任一项所阐述的氨基酸序列；
d)免疫球蛋白轻链互补决定区1(VL-CDR1)，其包括SEQIDNO：9或10中任一项所阐述的氨基酸序列；
e)免疫球蛋白轻链互补决定区2(VL-CDR2)，其包括SEQIDNO：11或12中任一项所阐述的氨基酸序列；以及
f)免疫球蛋白轻链互补决定区3(VL-CDR3)，其包括SEQIDNO：13所阐述的氨基酸序列。


13.如权利要求5所述的方法，其中该与LIF特异性结合的抗体包括：
a)免疫球蛋白重链可变区(VH)序列，其具有与SEQIDNO：41、42、44或66中任一项所阐述的氨基酸序列至少约80％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；以及
b)免疫球蛋白轻链可变区(VL)序列，其具有与SEQIDNO：45-48中任一项所阐述的氨基酸序列至少约80％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。


14.如权利要求13所述的方法，其中该VH序列与SEQIDNO：42所阐述的氨基酸序列至少约80％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同；并且该VL序列与SEQIDNO：46所阐述的氨基酸序列至少约80％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同。


15.如权利要求14所述的方法，其中该VH序列与SEQIDNO...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·塞奥内苏亚雷斯，J·阿尼多福尔盖拉，R·M·哈勒，P·A·吉布林，J·马格拉姆，N·潘亚，R·瓦塞尔曼，A·辛克莱尔，
申请(专利权)人：免疫医疗有限公司，瓦尔德希伯伦肿瘤研究所，加泰罗尼亚研究和深造学院，
类型：发明
国别省市：英国;GB