本发明专利技术涉及一种弗雷拉纳中间体1,3‑二氯‑α‑（三氟甲基）苯乙烯的制备方法，将3，5‑二氯苯胺和2‑溴‑3‑三氟丙烯一步法偶联得目标化合物1,3‑二氯‑α‑（三氟甲基）苯乙烯，本发明专利技术还提供了反应过程中的化学反应方程式。本发明专利技术采用一锅法，原料易得，反应简单，便于商业化操作和大规模生产，具有巨大的经济价值。
【技术实现步骤摘要】
一种弗雷拉纳中间体1,3-二氯-α-(三氟甲基)苯乙烯的制备方法
本专利技术涉及含氟药物中间体的制备方法，属于化学原料药中间体制备
技术介绍
1,3-二氯-α-(三氟甲基)苯乙烯是新型兽药弗雷拉纳((Fluralaner)的一个关键中间体，结构式如下式1所示，弗雷拉纳是日产化学株式会社研制的异噁唑啉类杀虫剂,结构式如结构式2所示。2004年，日本日产化学工业株式会社研发了异噁唑啉类广谱杀虫剂弗雷拉纳，2014年4月弗雷拉纳咀嚼片在德国、西班牙、意大利、法国、荷兰以及英国上市，2016年7月美国FDA批准了默克公司申请的弗雷拉纳外用溶液。Fluralaner是最早并且是唯一一种能够快速有效杀灭虱子和跳蚤的兽用医疗用品，对哺乳动物安全、杀虫活性较高、且广谱的新型异恶唑啉类动物杀虫剂。因此，加强对弗雷拉纳关键中间体的研究显得尤其重要，可以降低弗雷拉纳原料药的成本，改善国内动物用药情况，促进国内关于此类药物的开发与研究以及降低药费用具有重大的现实意义。目前弗雷拉纳的主要合成路线如反应式一所示：反应式一而化合物1就成为了制备弗雷拉纳的关键中间体，化合物1的合成目前主要有一下几种方法，具体路线如下所示：路线一(US2010160683)，以3,5-二氯苯硼酸(6)为起始原料，用二(三苯基膦)二氯化钯做催化剂，在碱性条件下，和2-溴-3-三氟丙烯(7)偶联得到目标化合物1。本路线起始原料没有商业化，同时二(三苯基膦)二氯化钯价格较高，用量较大，造成目标化合物成本较高。反应式二路线二(WO2010125130)，以3,5-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮为原料，与三苯基甲基溴化膦在碱性条件下，发生维蒂希反应(wittig)的到目标化合物1.该路线原料8没有商业化，价格较高，同时得到的化合物1纯化困难，转化率不高，不利于工业化生产。反应式三
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种易于工业化放大、成本低的1,3-二氯-α-(三氟甲基)苯乙烯的制备方法。本专利技术所采用的技术方案是：一种弗雷拉纳中间体1,3-二氯-α-(三氟甲基)苯乙烯的制备方法，制备过程中的反应方程式为：优选的，包括以下步骤：将3，5-二氯苯胺和2-溴-3-三氟丙烯一步法偶联得目标化合物1,3-二氯-α-(三氟甲基)苯乙烯；所述3，5-二氯苯胺为化合物9，所述2-溴-3-三氟丙烯为化合物7，1,3-二氯-α-(三氟甲基)苯乙烯为目标化合物1；将反应体系用氮气置换，在氮气保护下，将溶剂、3，5-二氯苯胺、硼酸酯和过氧化二苯甲酰(BPO)加入到反应容器中，保持温度20-80℃，搅拌3.5-4.5小时后向反应体系中加入镍膦配体、磷酸盐、2-溴-3-三氟丙烯,保持温度20-80℃，继续反应4.5-5.5小时，用饱和食盐水洗涤有机相，用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，在0.5-1.0mmHg高真空蒸馏，收集72-85℃馏分得目标化合物。优选的，所述溶剂为2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二氯甲烷或二氧六环。优选的，所述硼酸酯为硼酸正丁酯、硼酸异丙酯、硼酸三甲酯和联硼酸频哪醇酯中的一种及其以上的组合。优选的，所述镍膦配体为1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍、1,1'-双二苯基膦二茂铁氯化镍、1,3-双二苯基膦丙烷氯化镍、二(三苯基膦)氯化镍和双(三环己基膦)二氯化镍中的一种及其以上的组合。优选的，所述磷酸盐为磷酸二氢钾、磷酸钾、磷酸二氢钠和磷酸钠中的一种及其以上的组合。优选的，所述3，5-二氯苯胺：2-溴-3-三氟丙烯：硼酸酯：过氧化二苯甲酰BPO：镍膦配体：磷酸盐的摩尔比为100-1000:120-1200:100-1000:20-200:100-1000:1-10。优选的，溶剂：饱和食盐水:乙酸乙酯:无水硫酸钠的重量比为10-50：1-10：1-5：1-5。优选的，所述3，5-二氯苯胺：溶剂的摩尔比为10:20-30。优选的，所述减压除去溶剂过程真空度为0.08-01MPa，减压除去溶剂的温度30-60℃，时间为1-3小时，高真空蒸馏真空度为0.5-1.0mmHg，精馏温度为72-85℃。本专利技术的有益效果：本专利技术采用一锅法，原料易得，反应简单，便于商业化操作和大规模生产，具有巨大的经济价值。附图说明图1为本专利技术实施例1的1,3-二氯-α-(三氟甲基)苯乙烯的H1-NMR谱图；图2为本专利技术实施例1的1,3-二氯-α-(三氟甲基)苯乙烯的GC谱图；图3为本专利技术实施例1的1,3-二氯-α-(三氟甲基)苯乙烯的HPLC-MS谱图；图4为本专利技术实施例1的1,3-二氯-α-(三氟甲基)苯乙烯的谱库检索报告图。1,3-二氯-α-(三氟甲基)苯乙烯的GC谱图检测条件：氢火焰离子检测器；色谱柱：AgilentJ&WGCColumnsDB-62430m×0.45mm×2.55μm；检测器温度：240℃；气化室温度：240℃；柱温：150℃；载气：N2，5ml/min。具体实施方式实施案例1在氮气保护下，将四氢呋喃(240ml)，3，5-二氯苯胺(16.2g，100mol)，联硼酸频那醇酯(25.4g，100mol)和BPO(4.84g，20mol)加入到500ml四口瓶中，保持温度25℃，搅拌4小时后向反应体系中加入1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍(0.53g，1mmol)，磷酸二氢钾(13.6g，100mol)，2-溴-3-三氟丙烯(20.88g,120mol),保持温度25℃，继续反应5小时，用100ml饱和食盐水洗涤有机相，用50ml乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，有机相用20g无水硫酸钠干燥，真空度为0.08-01MPa减压除去溶剂1.5小时，在0.5-1.0mmHg高真空蒸馏，收集72-85℃馏分得目标化合物1(20.45g)，纯度99.33％，收率84.85％。实施案例2在氮气保护下，将2-甲基四氢呋喃(240ml)，3，5-二氯苯胺(16.2g，100mol)，联硼酸频那醇酯(25.4g，100mol)和BPO(4.84g，20mol)加入到500ml四口瓶中，保持温度25℃，搅拌4小时后向反应体系中加入1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍(0.11g，0.2mol)，磷酸钾(21.2g，100mol)，2-溴-3-三氟丙烯(20.88g,120mol),保持温度25℃，继续反应5小时，用100ml饱和食盐水洗涤有机相，用50ml乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，有机相用20g无水硫酸钠干燥，真空度为0.08-01MPa减压除去溶剂1.5小时，在0.5-1.0mmHg高真空蒸馏，收集72-85℃馏分得目标化合物1(16.45g)，纯度98.50％，收率68.26％。实施案例3在氮气保护下，将本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种弗雷拉纳中间体1,3-二氯-α-（三氟甲基）苯乙烯的制备方法，其特征在于，制备过程中的反应方程式为：/n
【技术特征摘要】
1.一种弗雷拉纳中间体1,3-二氯-α-（三氟甲基）苯乙烯的制备方法，其特征在于，制备过程中的反应方程式为：
。
2.根据权利要求2所述的一种弗雷拉纳中间体1,3-二氯-α-（三氟甲基）苯乙烯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将3，5-二氯苯胺和2-溴-3-三氟丙烯一步法偶联得目标化合物1,3-二氯-α-（三氟甲基）苯乙烯；所述3，5-二氯苯胺为化合物9，所述2-溴-3-三氟丙烯为化合物7，1,3-二氯-α-（三氟甲基）苯乙烯为目标化合物1；
将反应体系用氮气置换，在氮气保护下，将溶剂、3，5-二氯苯胺、硼酸酯和过氧化二苯甲酰BPO加入到反应容器中，保持温度20-80℃，搅拌3.5-4.5小时后向反应体系中加入镍膦配体、磷酸盐、2-溴-3-三氟丙烯,保持温度20-80℃，继续反应4.5-5.5小时，用饱和食盐水洗涤有机相，用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，高真空蒸馏，收集馏分得目标化合物。
3.根据权利要求2所述的一种弗雷拉纳中间体1,3-二氯-α-（三氟甲基）苯乙烯的制备方法，其特征在于，所述溶剂为2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二氯甲烷或二氧六环。
4.根据权利要求2所述的一种弗雷拉纳中间体1,3-二氯-α-（三氟甲基）苯乙烯的制备方法，其特征在于，所述硼酸酯为硼酸正丁酯、硼酸异丙酯、硼酸三甲酯和联硼酸频哪醇酯中的一种及其以上的组合。
5.根据权利要求2所述的一种弗雷拉纳中间体1,3-二氯-α-（三氟甲基）苯乙烯的制备方...
【专利技术属性】
技术研发人员：李耀锋，李立斌，靳晓坤，刘庆彬，
申请(专利权)人：石家庄手性化学有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13
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