一种茚达特罗中间体5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种茚达特罗中间体5,6

【技术实现步骤摘要】
一种茚达特罗中间体5,6
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二乙基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚
‑2‑
胺盐酸盐的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物中间体的制备方法，属于化学原料药中间体制备


技术介绍

[0002]5,6
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二乙基
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2,3
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二氢
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1H
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茚
‑2‑
胺盐酸盐是茚达特罗(Indacaterol)的一个关键中间体，结构式如化学式1所示。茚达特罗，其商品名为昂润，是瑞士诺华制药生产的一个用于治疗COPD的药。是中国首个获得SFDA批准用于稳定期慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者维持治疗的吸入性长效β2受体激动剂(LABA)。结构式如化学式2所示。
[0003][0004]慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和(或)肺气肿，可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭的常见慢性疾病。与有害气体及有害颗粒的异常炎症反应有关，致残率和病死率很高，全球40岁以上发病率已高达9％～10％,茚达特罗是一种新型超长效β2受体激动剂.该药于2011年7月1日获美国FDA批准上市,用于有慢性支气管阻塞病(COPD)气流阻塞患者,包括慢性支气管炎和或肺气肿的治疗。作为茚达特罗最关键的中间体5,6
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二乙基
‑
2,3
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二氢
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1Hr/>‑
茚
‑2‑
胺盐酸盐具有良好的市场前景和经济效益。
[0005]目前报道的5,6
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二乙基
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2,3
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二氢
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1H
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茚
‑2‑
胺盐酸盐的制备方法主要有以下几种。
[0006]Mahavir Prashad等人2006年首次报道了该化合物的商业化合成路线(Organic Process Research&Development 2006,10,135
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141)，如化学反应式一所示。该方法以2
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氨基茚满为起始原料，用三氟乙酸乙酯对氨基进行保护，经过两步傅克反应，两步钯碳还原反应，最后去保护成盐，得到目标化合物。傅清泉等人，选用同样的路线，在该工艺的基础上将第一步的三氟乙酰基保护改为乙酰基保护(CN108752220A).该路线起始原料价格较高，反应步骤较长，两步傅克氏反应中，有大量废酸水生成，不利于工业化生产。
[0007][0008]Francois Baur等人2010年报道了用邻二乙基苯为起始原料制备该化物(J.Med.Chem.2010,53,3675
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3684)，如化学反应式二所示。以1,2
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二乙基苯为起始原料，经傅克、环合、肟化、还原等反应制得5,6
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二乙基
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2,3
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二氢
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1H
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茚
‑2‑
胺盐酸盐。该路线起始原料邻二乙基苯没有商业化生产，价格昂贵，且第二步合环反应中有大量异构体生成，不便于采用常规方法进行分离纯化，整条路线工业化难度较大，成本较高。
[0009][0010][0011]王坤鹏等人以2
‑
茚醇为起始原料制备该化合物(CN110183330A)，如化学反应式三所示。以2
‑
茚醇为起始原料，经乙酰基保护、溴化、去保护、叠氮化及还原成盐六步反应制备目标化合物。该路线步骤较长，且用到叠氮化物，存在很大的安全隐患，整个工艺的经济型和安全性都不好，不利于工业化生产。
[0012]
技术实现思路

[0013]本专利技术的本专利技术的目的在于提供一种易于工业化放大、成本低的5,6
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二乙基
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2,3
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二氢
‑
1H
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茚
‑2‑
胺盐酸盐的制备方法。
[0014]5,6
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二乙基
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2,3
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二氢
‑
1H
‑
茚
‑2‑
胺盐酸盐的制备方法，其合成路线如化学反应式四所示：
[0015][0016]化学反应式四
[0017]本专利技术所采用的技术方案是：
[0018]一种茚达特罗中间体5,6
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二乙基
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2,3
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二氢
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1H
‑
茚
‑2‑
胺盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
[0019]步骤一：在溶剂和碱的作用下，1,3
‑
二氢
‑
2H
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茚
‑2‑
酮和盐酸羟胺经肟化反应得到1,3
‑
二氢
‑
2H
‑
茚
‑2‑
酮肟；
[0020]步骤二：1,3
‑
二氢
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2H
‑
茚
‑2‑
酮肟经溴化反应得到5，6
‑
二溴
‑
1,3
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二氢
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2H
‑
茚
‑2‑
酮肟；
[0021]步骤三：5，6
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二溴
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1,3
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二氢
‑
2H
‑
茚
‑2‑
酮肟在钯催化剂的作用下，与乙烯基正丁醚经Heck反应后水解，得到5，6
‑
二乙酰基
‑
1,3
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二氢
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2H
‑
茚
‑2‑
酮肟；
[0022]步骤四：5，6
‑
二乙酰基
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑
茚
‑2‑
酮肟在氢气氛围中，钯碳(10％)催化剂的作用下，经氢化反应后成盐得到目标产物5,6
‑
二乙基
‑
2,3
‑
二氢
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1H
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茚
‑2‑
胺盐酸盐。优选的，
[0023]步骤一所使用的溶剂为乙醇、甲醇、四氢呋喃或其混合溶剂；所用溶剂与1,3
‑
二氢
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2H
‑
茚
‑2‑
酮的重量比为3:1
‑
10:1。
[0024]优选的，
[0025]步骤一所用的碱为吡啶、三乙胺、碳酸本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种茚达特罗中间体5,6
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二乙基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚
‑2‑
胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一：在溶剂和碱的作用下，1,3
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二氢
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2H
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茚
‑2‑
酮和盐酸羟胺经肟化反应得到1,3
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二氢
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2H
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茚
‑2‑
酮肟；步骤二：1,3
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二氢
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2H
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茚
‑2‑
酮肟经溴化反应得到5，6
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二溴
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1,3
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二氢
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2H
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茚
‑2‑
酮肟；步骤三：5，6
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二溴
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1,3
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二氢
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2H
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茚
‑2‑
酮肟在钯催化剂的作用下，与乙烯基正丁醚经Heck反应后水解，得到5，6
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二乙酰基
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1,3
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二氢
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2H
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茚
‑2‑
酮肟；步骤四：5，6
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二乙酰基
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1,3
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二氢
‑
2H
‑
茚
‑2‑
酮肟在氢气氛围中，钯碳催化剂的作用下，经氢化反应后成盐得到目标产物5,6
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二乙基
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2,3
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二氢
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1H
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茚
‑2‑
胺盐酸盐。2.根据权利要求1所述的一种茚达特罗中间体5,6
‑
二乙基
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2,3
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二氢
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1H
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茚
‑2‑
胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤一所使用的溶剂为乙醇、甲醇、四氢呋喃或其混合溶剂；所用溶剂与1,3
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二氢
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2H
‑
茚
‑2‑
酮的重量比为3:1
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10:1。3.根据权利要求1所述的一种茚达特罗中间体5,6
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二乙基
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2,3
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二氢
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1H
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茚
‑2‑
胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤一所用的碱为吡啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种；所用碱与1,3
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二氢
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2H
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茚
‑2‑
酮的摩尔比为1:1
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5:1；步骤一所用1,3
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二氢
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2H
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茚
‑2‑
酮和盐酸羟胺的摩尔比为1:1.2
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1:1.4；步骤一反应温度为20℃
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80℃；反应时间8h。4.根据权利要求1所述的一种茚达特罗中间体5,6
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二乙基
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2,3
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二氢
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1H
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茚
‑2‑
胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤二中溴化反应所用的溴化试剂为N
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溴代丁二酰亚胺或溴素；所用溴化试剂与1,3
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二氢
‑
2H
‑
茚
‑2‑
酮肟的摩尔比为2:1
‑
4:1。5.根据权利要求1所述的一种茚达特罗中间体5,6
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二乙基
‑
2,3
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二氢
‑
1H
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茚
‑2‑
胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤二所用的溶剂为乙腈、二氯甲烷或1，2
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二氯乙烷；所用溶剂与1,3
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二氢
‑
2H
‑
茚
‑2‑
酮肟的重量比为：3:1
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10:1...

【专利技术属性】
技术研发人员：李娇艳，刘娜，温海山，靳晓坤，
申请(专利权)人：石家庄手性化学有限公司，
类型：发明
国别省市：