一种(S)-1-(3-溴-2-甲氧基苯基)乙-1-醇的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种(S)

【技术实现步骤摘要】
一种(S)
‑1‑
(3
‑
溴
‑2‑
甲氧基苯基)乙
‑1‑
醇的制备方法


[0001]本专利技术涉及手性药物中间体的制备方法，属于化学原料药中间体制备
，具体涉及一种鲁索曲波帕关键中间体(S)
‑1‑
(3
‑
溴
‑2‑
甲氧基苯基)乙
‑1‑
醇的制备方法。

技术介绍

[0002](S)
‑1‑
(3
‑
溴
‑2‑
甲氧基苯基)乙
‑1‑
醇是鲁索曲波帕((Lusutrombopag)的一个关键中间体，结构式如下式1所示，鲁索曲波帕是日本盐野义(Shionogi)公司研发的,商品名为Mulpleta。结构式如式2所示。
[0003][0004]2018年8月1日由日本盐野义(Shionogi)公司研发的鲁索曲波帕(Lusutrombopag)经美国FDA批准上市，商品名为Mulpleta。该药物主要供血小板低下的慢性肝病患者在手术前进行短期使用。Mulpleta是一款口服的人类血小板生成素(TPO)受体激动剂，可上调血小板的产生，已于2015年9月获得日本厚生劳动省的批准，在选择进行侵入性手术的慢性肝脏疾病患者中用于改善患者的血小板减少症状。
[0005]中国约有1360万慢性肝病成人患者，其中多数患者会接受选择性侵入性治疗。另一方面，由于患者在更高水平医疗护理中对于输血需求的不断增加，加之无偿献血的比例要低于欧洲、美国和日本，因此国内长期面临血液库存短缺的问题。另外，众所周知，采集的血液有较高的传播感染性疾病风险。在现在中国血液供应的大环境下，芦曲波帕在中国的上市，与输血小板相比，无疑是一种更优的选择。
[0006]鲁索曲波帕目前主要合成路线，如图一所示，以(S)
‑1‑
(3
‑
溴
‑2‑
甲氧基苯基)乙
‑1‑
醇(化合物1)为起始原料，经过一系列反应得到目标产物鲁索曲波帕(化合物2)。
[0007][0008]而化合物1就成为了制备弗雷拉纳的关键中间体，化合物1的合成目前报道的只有以1
‑
(3
‑
溴
‑2‑
甲氧苯基)乙酮为原料，用(R)
‑2‑
甲基
‑
CBS
‑
恶唑硼烷为手性催化剂，硼烷四氢呋喃溶液为还原剂，有以下几种方法。
[0009]路线一(CN106565625A，WO201550471)，如图二所示，以3
‑
溴
‑2‑
甲氧基苯甲酸(3)为起始原料，在氯化亚砜或者草酰氯的作用下，得到中间体3
‑
溴
‑2‑
甲氧基苯甲酰氯(中间体4)；3
‑
溴
‑2‑
甲氧基苯甲酰氯(中间体4)和N,O
‑
二甲基羟胺盐酸盐反应得到中间体3
‑
溴
‑
2，N
‑
二甲氧基
‑
N
‑
甲基苯甲酰胺(中间体5)；3
‑
溴
‑
2，N
‑
二甲氧基
‑
N
‑
甲基苯甲酰胺(中间体5)再和甲基溴化镁反应得到中间体3
‑
溴
‑2‑
甲氧基苯乙酮(中间体6)，最后在手性硼烷试剂的催化下，对羰基进行不对称还原得到目标化合物(S)
‑1‑
(3
‑
溴
‑2‑
甲氧基苯基)乙
‑1‑
醇(化合物1)。该方法中起始原料3
‑
溴
‑2‑
甲氧基苯甲酸没有商业化生产，价格非常昂贵，另外最后一步手性羟基的形成，用R
‑
CBS作为催化剂，价格较高，且还原后的光学选择性不高，难以达到客户要求。
[0010][0011]路线二，Edwin Vedejs等人报道了一种制备中间体3
‑
溴
‑2‑
甲氧基苯乙酮(化合物6)的方法(Org Lett.,Vol.2,No.8,2000)，如图三如所示，以2，6
‑
二溴苯甲醚(化合物7)为起始原料，在正丁基锂的作用下和乙醛反应，得到中间体1
‑
(3
‑
溴
‑2‑
甲氧苯基)乙醇(中间体8)；
[0012]1‑
(3
‑
溴
‑2‑
甲氧苯基)乙醇羟基物8经过swern氧化得到3
‑
溴
‑2‑
甲氧基苯乙酮(化合物6)。该工艺用整体收率偏低，物料浪费严重，且用到正丁基锂，需要
‑
78℃，不利于工业化放大生产。
[0013]
技术实现思路

[0014]本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种易于工业化放大、成本低的(S)
‑1‑
(3
‑
溴
‑2‑
甲氧基苯基)乙
‑1‑
醇的制备方法。
[0015]本专利技术所采用的技术方案是：
[0016]一种(S)
‑1‑
(3
‑
溴
‑2‑
甲氧基苯基)乙
‑1‑
醇的制备方法，包括以下步骤：
[0017](1)2，6
‑
二溴苯酚经甲基化得到2，6
‑
二溴苯甲醚；
[0018](2)2，6
‑
二溴苯甲醚经格氏反应得到3
‑
溴
‑2‑
甲氧基苯乙酮或2，6
‑
二溴苯甲醚经Heck芳基化反应得到2
‑
甲氧基苯乙酮；
[0019](3)2
‑
甲氧基苯乙酮在手性催化剂的作用下，经不对称还原得到(S)
‑1‑
(3
‑
溴
‑2‑
甲氧基苯基)乙
‑1‑
醇；
[0020]合成路线如下所示：
[0021]。
[0022]优选的，步骤(1)的具体反应过程为：
[0023]在氮气保护下，将2，6
‑
二溴苯酚、甲基化试剂、碳酸钾和溶剂中加入到反应容器中，加热保持回流反应17
‑
20小时，然后降温至室温，减压蒸馏，除去溶剂后将所得混合物倒入水中，用萃取剂萃取，有机相用饱用食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，高真空蒸馏得2，6
‑
二溴苯甲醚。
[0024]优选的，步骤(1)中所使用的甲基化试剂为硫酸二甲酯、碘甲烷或重氮甲烷；
[0025]步骤(1)中所使用的溶剂为丙酮、乙腈、四氢本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种(S)
‑1‑
(3
‑
溴
‑2‑
甲氧基苯基)乙
‑1‑
醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)2，6
‑
二溴苯酚经甲基化得到2，6
‑
二溴苯甲醚；(2)2，6
‑
二溴苯甲醚经格氏反应得到3
‑
溴
‑2‑
甲氧基苯乙酮或2，6
‑
二溴苯甲醚经Heck芳基化反应得到2
‑
甲氧基苯乙酮；(3)2
‑
甲氧基苯乙酮在手性催化剂的作用下，经不对称还原得到(S)
‑1‑
(3
‑
溴
‑2‑
甲氧基苯基)乙
‑1‑
醇；合成路线如下所示：。2.根据权利要求1所述的一种(S)
‑1‑
(3
‑
溴
‑2‑
甲氧基苯基)乙
‑1‑
醇的制备方法，其特征在于，步骤(1)的具体反应过程为：在氮气保护下，将2，6
‑
二溴苯酚、甲基化试剂、碳酸钾和溶剂中加入到反应容器中，加热保持回流反应17
‑
20小时，然后降温至室温，减压蒸馏，除去溶剂后将所得混合物倒入水中，用萃取剂萃取，有机相用饱用食盐水洗涤后有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，高真空蒸馏得2，6
‑
二溴苯甲醚。3.根据权利要求2所述的一种(S)
‑1‑
(3
‑
溴
‑2‑
甲氧基苯基)乙
‑1‑
醇的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所使用的甲基化试剂为硫酸二甲酯、碘甲烷或重氮甲烷；步骤(1)中所使用的溶剂为丙酮、乙腈、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、N,N
‑
二甲基甲酰胺或1，4
‑
二氧六环；步骤(1)中所使用的萃取剂为二氯甲烷；步骤(1)中2，6
‑
二溴苯酚和甲基化试剂的摩尔比为1:1
‑
1:4、2，6
‑
二溴苯酚和碳酸钾的摩尔比为1：1
‑
1：5、每克2，6
‑
二溴苯酚所需要溶剂的量为5ml
‑
20ml、混合物和水的体积比为1：1—1：3；水和萃取剂的体积比为1：0.2
‑
1：1；步骤(1)中加热回流反应温度为25℃
‑
100℃；步骤(1)中减压蒸馏的温度为92℃
‑
94℃，真空度为2
‑
5mmHg；步骤(1)中减压除去溶剂的温度为30℃
‑
70℃，真空度为10mmHg
‑
20mmHg。4.根据权利要求1所述的一种(S)
‑1‑
(3
‑
溴
‑2‑
甲氧基苯基)乙
‑1‑
醇的制备方法，其特征在于，步骤(2)的具体反应过程为：(2)在氮气保护下，将溶剂、2，6
‑
二溴苯甲醚和异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液加入到反应容器中，保持温度0
‑
5℃，搅拌4小时后升温到25℃，继续搅拌2小时，然后向反应体系中滴加N
‑
甲氧基
‑
N
‑
甲基乙酰胺,保持温度不高于25℃，滴加结束后继续反应5小时，将反应液倒入氯化铵水溶液中，分液，用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，高真空蒸馏得3
‑
溴
‑2‑
甲氧基苯乙酮。5.根据权利要求4所述的一种(S)
‑1‑
(3
‑
溴
‑2‑
甲氧基苯基)乙
‑1‑
醇的制备方法，其特征在于，步骤(2)中2，6
‑
二溴苯甲醚和异丙基氯化镁的摩尔比是1:1
‑
1：3，每克2，6
‑
二溴苯甲醚所需溶剂量为5
‑
15ml，2，6
‑
二溴苯甲醚与N
‑
甲氧基
‑
N
‑
甲基乙酰胺的摩尔比是1:1
‑
1:
2，异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液中异丙基氯化镁的浓度为2.0mol/L；步骤(2)中2，6
‑
二溴苯甲醚和氯化铵水溶液的质量比为1：100
‑
1：300，氯化铵水溶液与乙酸乙酯的体积比1:0.05
‑
1:0.5，乙酸乙酯和饱和食盐水的体积比为1:0.1
‑
1:1，氯化铵水溶液的质量浓度为5％
‑
10％；步骤(2)中减压除去溶剂的真空度为10mmHg
‑
20mmHg，温度为30℃
‑
70℃；步骤(2)中高真空蒸馏的真空度为2
‑
5mmHg，温度为95℃
‑
100℃；步骤(2)中溶剂为四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃或甲基叔丁基醚。6.根据权利要求1所述的一种(S)
‑1‑
(3
...

【专利技术属性】
技术研发人员：靳晓坤，温海珊，刘娜，李娇艳，李立斌，
申请(专利权)人：石家庄手性化学有限公司，
类型：发明
国别省市：