小分子化合物1-苄基咪唑在治疗乳腺癌中的应用制造技术

本发明专利技术公开了小分子化合物1

【技术实现步骤摘要】
小分子化合物1
‑
苄基咪唑在治疗乳腺癌中的应用


[0001]本专利技术涉及到抗乳腺癌小分子化合物的开发，其中涉及小分子化合物1
‑
苄基咪唑在治疗乳腺癌中的应用。
[0002]研究背景
[0003]目前，乳腺癌仍为女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率均逐年上升，并呈现低龄化态势。国际上治疗乳腺癌方案仍是手术治疗联合术后辅以化疗、放疗、内分泌治疗或者靶向治疗等，但转移和复发常常导致治疗失败，是乳腺癌患者死亡的主要原因。Reya等于2001年第一次提出了肿瘤干细胞(Cancer stem cell,CSC)学说，认为在肿瘤组织中存在着一小部分具有干细胞特征的一类细胞，这类细胞被称为CSC
[3]。CSC和正常干细胞一样，均具有不可控制的繁殖能力、不断自我更新完善的能力及多向分化潜能。近年来研究认为CSC是肿瘤发生、复发及转移的原始细胞，同时在乳腺癌中已经鉴定和分离出来很多CSC或者CSC样细胞
[4]。乳腺癌干细胞(Breast cancer stem cell,BCSC)可通过不同途径导致乳腺癌复发和转移，体内外研究发现抑制BCSC中ABC转运蛋白的表达可增强其对化疗药物的敏感性
[5]；另外BCSC长期处于静止期，且具有较强修复能力，这一特点使得BCSC能够躲避化疗和放疗的打击作用，导致乳腺癌的复发
[6]；此外，肿瘤微环境使得BCSC处于特殊的低氧环境中，虽然低氧可诱导任何肿瘤细胞发生上皮间质转换(EMT，Epithelial
‑/>Mesenchymal Transition)，但仅BCSC获得迁移潜能，更有利于发生侵袭和转移
[7
‑
9]。以上事实表明BCSC可导致乳腺癌复发和转移。因此，消除BCSC势必为解决乳腺癌的复发和转移问题，达到治愈乳腺癌的目的提供新的思路。

技术实现思路

[0004]为了解决临床上乳腺癌患者转移和复发的问题，本专利技术的目的是提供小分子化合物1
‑
苄基咪唑在制备治疗乳腺癌药物中的应用，通过靶向CSCs从而达到抗乳腺癌和临床耐药治疗的应用。
[0005]本专利技术的具体技术方案如下：
[0006]一种抗乳腺癌小分子抑制剂1
‑
苄基咪唑，其化学结构式如下：
[0007][0008]1‑
苄基咪唑或其药学上可接受的盐在制备治疗和预防乳腺癌的药物中的应用。
[0009]上述抗乳腺癌小分子抑制剂1
‑
苄基咪唑通过削弱乳腺癌干细胞的干性相关蛋白SOX2、ALDH1、Naong等，从而达到抗乳腺癌的效果。
[0010]上述抗乳腺癌小分子抑制剂1
‑
苄基咪唑通过削弱乳腺癌干细胞的干性细胞群比
例CD44
‑
/CD24+从而达到抗乳腺癌的效果。
[0011]上述抗乳腺癌小分子抑制剂1
‑
苄基咪唑通过抑制乳腺癌的肺转移，从而达到抗乳腺癌的效果。
[0012]1‑
苄基咪唑或其药学上可接受的盐与第二治疗药物联合在制备治疗和预防乳腺癌的药物中的应用。
[0013]进一步的，所述第二治疗药物为阿霉素。
[0014]上述抗乳腺癌小分子抑制剂1
‑
苄基咪唑通过增加临床一线药物阿霉素的化疗敏感性从而达到抗乳腺癌的效果。
[0015]进一步的，所述治疗有效量的1
‑
苄基咪唑或其药学上可接受的盐，以及治疗有效量的第二治疗药物采用同时给药、或不分次序先后单独给药。
[0016]进一步的，所述乳腺癌为乳腺癌细胞系，优选为MCF
‑
7、MDA
‑
MB
‑
231、MCF
‑7ADR
(耐阿霉素细胞株)。
[0017]进一步的，所述其药学上可接受的盐为1
‑
苄基咪唑与任意如下酸所形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸等。
[0018]1‑
苄基咪唑或其药学上可接受的盐可以每日施用一次或多次。
[0019]1‑
苄基咪唑给药的方法可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。
[0020]一种抗乳腺癌药物组合物，所述抗乳腺癌药物的活性成分前文所述的1
‑
苄基咪唑或其药学上可接受的盐，还包括药学上能接受的载体或辅料。相对于现有的技术条件，本专利技术的目的为：
[0021]1‑
苄基咪唑是基于计算机辅助药物设计的原则，以药物和靶点相互作用的原则，筛选的一种具有抗乳腺癌活性的小分子抑制剂。
[0022]本专利技术发现1
‑
苄基咪唑能增强临床一线化疗药物阿霉素的敏感性，降低其IC50值。通过进一步研究发现1
‑
苄基咪唑通过削弱其CSCs干性相关蛋白SOX2、ALDH1、Nanog从而抑制乳腺癌细胞的侵袭和转移；并且1
‑
苄基咪唑能够降低干细胞比例群，进一步杀死乳腺癌干细胞，从而达到治愈乳腺癌复发和转移的目的。
[0023]本专利技术有助于1
‑
苄基咪唑能够以浓度依赖性的削弱乳腺癌干细胞的干性蛋白作用机制向临床的转化。为临床治疗出现的耐药性以及复发和转移提供一种新的策略。对于乳腺癌患者的治疗有着重大意义。除非另有说明，为本申请的目的，本说明书和权利要求书中所用的下列术语应具有下述含义。
[0024]“药学上可接受的”是指其用于制备药物组合物，该药物组合物通常是安全、无毒的并且既不在生物学上或其它方面不合乎需要，并且包括其对于人类药物使用是可接受的。
附图说明
[0025]图1；MTT实验检测1
‑
苄基咪唑对MCF
‑
7、MDA
‑
MB
‑
231、MCF
ADR
乳腺癌细胞系没有细胞毒作用。
[0026]图2；MTT实验检测1
‑
苄基咪唑在MCF
‑
7、MDA
‑
MB
‑
231、MCF
ADR
乳腺癌细胞系中能增强
阿霉素的化疗敏感性，并能降低其IC50值。
[0027]图3；Western
‑
blot检测1
‑
苄基咪唑在MCF
‑
7、MDA
‑
MB
‑
231乳腺癌细胞系中下调干性相关蛋白ALDH1、SOX2、Nanog的表达。
[0028]图4；流式细胞术检测1
‑
苄基咪唑在MCF
‑
7、MDA
‑
MB
‑
231乳腺癌细胞系中下调干性细胞群CD44<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗乳腺癌的小分子抑制剂1
‑
苄基咪唑，其化学结构式如下所示：2.1
‑
苄基咪唑或其药学上可接受的盐在制备治疗和预防乳腺癌的药物中的应用。3.1
‑
苄基咪唑或其药学上可接受的盐与第二治疗药物联合在制备治疗...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑禄枫，覃海，奚涛，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：