制备具有抗肿瘤活性的钌-卡宾配合物的配体前体、钌-卡宾配合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开制备具有抗肿瘤活性的钌

【技术实现步骤摘要】
制备具有抗肿瘤活性的钌
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卡宾配合物的配体前体、钌
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卡宾配合物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及抗肿瘤药物
具体地说是制备具有抗肿瘤活性的钌
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卡宾配合物的配体、钌
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卡宾配合物及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]自从1969年发现顺铂具有抗肿瘤活性(B.Rosenberg,L.Vancamp,J.E.Trosko et al.,Nature,1969,222,385.)，经过近50年的研究，先后开发了三代铂类抗肿瘤药物用于不同癌症的化疗，且取得了巨大的成功，现如今铂类药物己成为癌症临床治疗一线用药(E.Espinosa,P.Zamora,J.Feliu et al.,Cancer Treat.Rev.,2003,29,515；Z.Dai,Z.Wang,Molecules,2020,25,5167；M.J.R.Tham,M.V.Babak,W.H.Ang,Angew.Chem.Int.Ed.,2020,59,19070；S.Bellemin
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Laponnaz,Eur.J.Inorg.Chem.,2020,10；G.Katarzyna,D.K.Zuzanna,A.Michal,Molecules,2020,25,3492.)。但值得注意的是，顺铂在临床应用过程中仍然存在很多难以解决的问题，如稳定性差，易与含氮、含硫等的生物大分子反应，生物利用度低，对少数肿瘤无效，具有较大的毒副作用(肾毒性、耳毒性等)，使用过程中易出现耐药现象等(H.Fukui,M.Yamamoto,T.Ando,Neuropharmacol,1993,32,959.)。因此，寻找高效、低毒且无交叉耐药性的新型抗肿瘤药物一直是科研工作者的研究热点(C.G.Hartinger,N.Metzler
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Nolte,P.J.Dyson,Organometallics,2012,31,5677；G.Katarzyna,D.K.Zuzanna,A.Michal,Molecules,2020,25,3492.)。
[0003]其中一个重要的研究思路是，用其他金属元素代替铂作为配合物的中心金属，来降低金属配合物的毒性。由于钌与铂在周期表中同属
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族，有相似的化学性质，所以科研工作者对钌配合物的抗肿瘤性质研究也较为广泛(G.Lv,L.Guo,L.Qiu,H.Yang,T.Wang,H.Liu,J.Lin,Dalton Trans.,2015,44,7324；C.Chen,C.Xu,T.Y.Li,S.M.Lu,F.Z.Luo,H.X.Wang,Eur.J.Med.Chem.,2020,203,112605；G.Katarzyna,D.K.Zuzanna,A.Michal,Molecules,2020,25,3492.)。研究表明，金属钌能够模仿铁元素来与血清蛋白等生物大分子结合，这使得钌配合物相对于铂类药物，其毒性显著降低(M.Singh,Curr.Pharm.Design,1999,5,443；F.Kratz,B.K.Keppler,L.Messori et al.,Metal
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Based Drugs,1994,1,169.)。钌配合物也因此被认为是最有前途的抗肿瘤药物之一。
[0004]“半夹心”单芳烃配合物通常具有良好的水溶性(临床应用的优势)，钌芳烃键非常稳定，而且其中的功能化的芳烃可以在与靶分子的结合中相互作用，比如配合物嵌入到DNA碱基配对中，其疏水性可以增强配合物的细胞摄取；单齿配体如氯，可以提供一个不稳定的配位点与目标位点进行取代反应(M.Melchart,P.J.Sadler,G.Jaouen(Ed.),Bioorganometallics:Biomolecules,Labeling,Medicine；Wiley
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VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2006.)。
[0005]氮杂环卡宾已经成为配位化学领域广受关注的配体类型。随着对氮杂环卡宾金属配合物的深入研究，人们发现具有特殊稳定性、能快速衍生化且毒性较低的氮杂环卡宾金
属配合物非常符合高效药物设计理念，可作为一种新化学实体用于抗肿瘤药物的研发。Ru
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氮杂环卡宾配合物在抗肿瘤活性方面的研究，已近十年(L.Oehninger,H.Alborzinia,S.Ludewig,K.Baumann,S.I.Ott,ChemMedChem,2011,6,2142；L.Oehninger,R.Rubbiani,I.Ott,Dalton Trans.,2013,42,3269；W.Liu,R.Gust,Coord.Chem.Rev.,2016,329,191.)，但大多数为Ru正常卡宾配合物的抗肿瘤活性研究。目前关于Ru非正常氮杂环卡宾(整体成电中性，但无法找到一种共振式使每个原子都满足电中性)配合物的抗肿瘤活性的报导还比较少(K.J.Kilpin,S.Crot,T.Riedel,J.A.Kitchen,P.J.Dyson,Dalton Trans.,2014,43,1443.)，因此我们提供一类具有抗肿瘤活性的Ru非正常卡宾配合物。

技术实现思路

[0006]为此，本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种制备具有抗肿瘤活性的钌
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卡宾配合物的配体前体、钌
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卡宾配合物及其制备方法和用途。
[0007]为解决上述技术问题，本专利技术提供如下技术方案：
[0008]制备具有抗肿瘤活性的钌
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卡宾配合物的配体前体，配体为含2
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苯基咪唑鎓基的离子型化合物L
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1，L
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2，L
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3，具体结构式如下：
[0009][0010]具有抗肿瘤活性的钌
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卡宾配合物，钌
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卡宾配合物以权利要求1所述的2
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苯基咪唑鎓基的离子型化合物L
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1，L
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2，L
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3为配体；钌
‑
卡宾配合物的中文名称分别为二氯(1,3
‑
二甲基
‑2‑
苯基咪唑基)(对甲基异丙基苯)合钌(II)、二氯(1,3
‑
二异丙基
‑2‑
苯基咪唑基)(对甲基异丙基苯)合钌(II)以及二氯(1,3,4
‑
三甲基
‑2‑
苯基咪唑基)(对甲基异丙基苯)合钌(II)；分子式分别为：C
21
H
26
Cl2N2Ru(Ru
‑
1)、C
25
H
34
Cl2N2Ru(Ru
‑
2)以及C
22
H
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.制备具有抗肿瘤活性的钌
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卡宾配合物的配体前体，其特征在于，配体为含2
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苯基咪唑鎓基的离子型化合物L
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1，L
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2，L
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3，具体结构式如下：2.具有抗肿瘤活性的钌
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卡宾配合物，其特征在于，钌
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卡宾配合物以权利要求1所述的2
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苯基咪唑鎓基的离子型化合物L
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1，L
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2，L
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3为配体；钌
‑
卡宾配合物的中文名称分别为二氯(1,3
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二甲基
‑2‑
苯基咪唑基)(对甲基异丙基苯)合钌(II)、二氯(1,3
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二异丙基
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苯基咪唑基)(对甲基异丙基苯)合钌(II)以及二氯(1,3,4
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三甲基
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苯基咪唑基)(对甲基异丙基苯)合钌(II)；分子式分别为：C
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H
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Cl2N2Ru(Ru
‑
1)、C
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H
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Cl2N2Ru(Ru
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2)以及C
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Cl2N2Ru(Ru
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3)；结构式如下：3.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的钌
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卡宾配合物，其特征在于，中心金属钌的化合价为+2价。4.具有抗肿瘤活性的钌
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卡宾配合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)钌
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卡宾配合物的配体前体的合成：将2
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苯基咪唑或4
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甲基
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苯基咪唑和氢氧化钠溶解在乙腈中，加热反应；冷却至室温后，加入烷基化试剂，加热反应后冷却；离心，取上清液并抽干溶剂，用乙酸乙酯洗涤后，取出固体并干燥，得到白色粉末；...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔柳，张玥，张欣瑶，郭帅，
申请(专利权)人：首都师范大学，
类型：发明
国别省市：