一种抗IL-17RA单克隆抗体的注射制剂制造技术

本发明专利技术涉及生物医药领域，具体提供了一种抗IL

【技术实现步骤摘要】
一种抗IL
‑
17RA单克隆抗体的注射制剂


[0001]本专利技术涉及生物医药制剂
，特别涉及一种抗IL
‑
17RA单克隆抗体的注射制剂。

技术介绍

[0002]自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。许多疾病相继被列为自身免疫性疾病，例如银屑病、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、硬皮病等。其中，银屑病(Psoriasis)又称牛皮癣，其特点是皮肤出现大小不等、境界清楚的红斑鳞屑性斑块，上覆大量干燥的银白色鳞屑，故名银屑病。银屑病皮肤的组织学特征是表皮角质化细胞过度增殖、血管增生以及树突状细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、T细胞浸润，银屑病的发病机制涉及复杂的炎症反应和免疫系统。我国患病率约0.47％，据此推算，我国目前约有600多万银屑病患者。银屑病一旦发病，常常罹患终生，反复发作，大多数患者表现为复发与缓解交替出现的过程。类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一种以慢性侵蚀性关节炎为特征的全身性自身免疫病，主要病变特点为滑膜炎，以及由此造成的关节软骨和骨质破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。全世界的发病率约为0.5～1.0％，我国发病率在0.3～0.4％，通常女性发病率是男性的3倍。强直性脊柱炎(Ankylosing Spondylitis,AS)是以骶髂关节和脊柱附着点、中轴骨骼炎症为主要症状，并以椎间盘纤维环及其附近结缔组织纤维化和骨化及关节强直为病变特点的慢性炎性疾病，属风湿病范畴，病因不明，多与感染、遗传因素、环境因素(如长期处于冷、潮、湿环境)等相关。
[0003]传统的治疗自身免疫性疾病的药物有三类：非甾类抗炎药(NSAIDs)、改善病情抗风湿药(DMARDs)和糖皮质激素等。近年来，靶向T细胞、B细胞和细胞因子的单克隆抗体(靶向)是自身免疫性疾病治疗的新热点，取得了良好的治疗效果，同时也获得了巨大的经济效益，靶向TNF
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α的单克隆抗体(修美乐)已经连续多年蝉联世界单药销售额的榜首，有药王之称。
[0004]随着生物抗体药物的不断深入研究，发现白细胞介素
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17(IL
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17)是由辅助性T细胞17(Th17细胞)分泌的特征性细胞因子，其可以促进机体局部产生趋化因子、募集中性粒细胞、促进细胞增殖分化；但是，其还可与受体结合产生瀑布样炎症效应，造成组织损伤，其已被证实与多种自身免疫性疾病的发病过程密切相关。拮抗和阻断IL
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17/IL
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17R信号通路是具有巨大潜力的自身免疫性疾病治疗靶点，有望有效缓解自身免疫性疾病的症状，阻止疾病的进展。IL
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17受体(IL
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17R)家族的5个成员组成，分别为IL
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17RA、IL
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17RB、IL
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17RC、IL
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17RD和IL
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17RE。IL
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17RA表达广泛，尤其在造血组织中表达水平较高，它可以引起多种物质的产生和释放，如细胞因子(IL
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6，G
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CSF，GM
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CSF)、趋化因子(CCL2、CCL7、CCL20、CXCL1、CXCL5)、抗微生物肽(β防御素
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2、S100A7、S100A8、S100A9)、黏蛋白(黏蛋白5B和黏蛋白5AC)及基质金属蛋白酶(MMP1、MMP3、MMP9、MMP12和MMP13)等，也可与多个IL
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17家族成员联合发挥生物学作用。
[0005]目前，针对抗IL
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17RA单克隆抗体在工艺研发过程中，往往会遇到很多问题，单克
隆抗体类产品通常使用剂量高，约为200mg/次，但是皮下注射的给药体积有限，1.0
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1.5ml已经是一个极限，这将预示着抗IL
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17RA单克隆抗体的浓度将高达100
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150mg/ml，因此，其制剂组分及工艺的探索就具有极大的挑战，如何能够避免注射制剂在长期存储过程中的降解和电荷变异体的增加，如何在诸多尚不明确的作用下随保存时间的延长避免分子聚集导致多聚体的产生甚至生成沉淀等，上述一系列的问题均会影响抗IL
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17RA单克隆抗体在长期存储过程中的稳定性，为此，开发高浓度的稳定性良好的抗IL
‑
17RA单克隆抗体制剂是确保其临床稳定性和安全性的迫切需求。

技术实现思路

[0006]为了解决现有技术中抗IL
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17RA单克隆抗体的注射制剂在下游工艺研发过程中遇到的上述问题，本专利技术公开了一种能够使抗IL
‑
17RA单克隆抗体保持长期稳定性的注射制剂。
[0007]本专利技术具体技术方案如下：
[0008]本专利技术提供了一种抗IL
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17RA单克隆抗体的注射制剂，所述制剂包括药效分子和缓冲溶液，所述药效分子为蛋白含量为100
‑
150mg/ml的抗IL
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17RA单克隆抗体，所述缓冲溶液包括以下含量的成分：
[0009][0010]其中，所述缓冲溶液的pH值为5.5
‑
6.5。
[0011]本专利技术提供的抗IL
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17RA单克隆抗体的注射制剂通过大量实验验证得出，在缓冲溶液中加入适量的缓冲盐、蛋白保护剂、渗透压调节剂和表面活性剂能够有效调节注射制剂的pH值，为药效分子提供适宜的环境，有效起到对药效分子蛋白的保护作用，能够避免药效分子受到温度、氧化、酶解、表面张力等影响引起的电荷变异体的增加和小分子的降解，同时药效分子在缓冲溶液中长时间保存过程中，能够避免由于化学反应或非共价键引起的聚集和物理聚集，导致抗体分子聚集成为多聚体甚至发生沉淀等情况的发生，有效保证了高浓度的单克隆抗体的长期稳定性。
[0012]进一步的，所述抗IL
‑
17RA单克隆抗体包括重链可变区和轻链可变区，所述抗IL
‑
17RA单克隆抗体选自以下任意一种：
[0013](mAb
‑
1)所述重链可变区的氨基酸序列为SEQ ID NO:1，所述轻链可变区的氨基酸序列为SEQ ID NO:11；
[0014](mAb
‑
2)所述重链可变区的氨基酸序列为SEQ ID NO:2，所述轻链可变区的氨基酸序列为SEQ ID NO:11；
[0015](mAb
‑
3)所述重链可变区的氨基酸序列为SEQ ID NO:3，所述轻链可变区的氨基酸序列为SEQ ID NO:11；
[0016](mAb
‑
4)所述重链可变区的氨基酸序列为SEQ ID NO:4，所述轻链可变区的氨基酸序列为SEQ ID NO:11；
[0017](本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗IL
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17RA单克隆抗体的注射制剂，其特征在于，所述制剂包括药效分子和缓冲溶液，所述药效分子为蛋白含量为100
‑
150mg/ml的抗IL
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17RA单克隆抗体，所述缓冲溶液包括以下含量的成分：其中，所述缓冲溶液的pH值为5.5
‑
6.5；所述抗IL
‑
17RA单克隆抗体包括重链可变区和轻链可变区，所述抗IL
‑
17RA单克隆抗体选自以下任意一种：(mAb
‑
1)所述重链可变区的氨基酸序列为SEQ ID NO:1，所述轻链可变区的氨基酸序列为SEQ ID NO:11；(mAb
‑
2)所述重链可变区的氨基酸序列为SEQ ID NO:2，所述轻链可变区的氨基酸序列为SEQ ID NO:11；(mAb
‑
3)所述重链可变区的氨基酸序列为SEQ ID NO:3，所述轻链可变区的氨基酸序列为SEQ ID NO:11；(mAb
‑
4)所述重链可变区的氨基酸序列为SEQ ID NO:4，所述轻链可变区的氨基酸序列为SEQ ID NO:11；(mAb
‑
5)所述重链可变区的氨基酸序列为SEQ ID NO:5，所述轻链可变区的氨基酸序列为SEQ ID NO:11。2.如权利要求1所述的抗IL
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17RA单克隆抗体的注射制剂，其特征在于，所述抗IL
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17RA单克隆抗体还包括重链恒定区和轻链恒定区，所述重链恒定区为人的IgG1、IgG2、IgG3、IgG4中的一种，所述轻链恒定区为人的Cκ。3.如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：白义，张利萍，田睿，
申请(专利权)人：北京东方百泰生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：