本发明专利技术提供了一种劳拉替尼关键中间体(式IV)的制备方法。具体地，本发明专利技术提供的制备方法包括步骤：(1)在含生物酶的生物酶催化还原体系中，使式I化合物进行还原反应，从而形成式II化合物；(2)在第一惰性溶剂中，在正丁基锂和二氧化碳的存在下，使步骤(1)制得的式Ⅱ化合物反应，从而得到式III化合物；和(3)在第二惰性溶剂中，使步骤(2)得到的式III化合发生酯化反应，从而得到式IV化合物。本发明专利技术的制备方法合成路线段、成本低、处理简单。处理简单。
【技术实现步骤摘要】
一种劳拉替尼关键中间体制备方法
[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种劳拉替尼关键中间体5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备方法。
技术介绍
[0002]劳拉替尼(Lorlatinib)是一种强效的，具有双重ALK/ROSI的抑制剂，对于癌症的治疗有极其重要的作用
[0003]劳拉替尼是由美国辉瑞公司研发的，通过对克唑替尼(Crizotinib)改造的ALK抑制剂，于2014年进入临床阶段，对于肺癌的治疗有显著的疗效。
[0004]5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮作为劳拉替尼合成的重要中间体，现有的报道中，其合成路线长，成本高，收率低，且处理复杂。。
[0005]综上所述，本领域迫切需要开发一种路线短、操作简便、收率高、手性纯度高且成本极低的5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的新合成路线。
技术实现思路
[0006]本专利技术的目的就是提供一种路线短、操作简便、收率高、手性纯度高且成本极低的5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的新合成路线。
[0007]在本专利技术的第一方面，提供了一种式IV化合物的制备方法，所述制备方法包括步骤：
[0008][0009](1)在含生物酶的生物酶催化还原体系中，使式I化合物进行还原反应，从而形成式II化合物；
[0010](2)在第一惰性溶剂中，在正丁基锂和二氧化碳的存在下，使步骤(1)制得的式II化合物发生反应，从而得到式III化合物；和
[0011](3)在第二惰性溶剂中，使步骤(2)得到的式III化合发生酯化反应，从而得到式IV化合物。
[0012]在另一优选例中，步骤(1)中，式II化合物的手性纯度大于99.9％。
[0013]在另一优选例中，步骤(3)中，式IV化合物的手性纯度大于99.9％。
[0014]在另一优选例中，步骤(2)的反应温度为：-80～-30℃；较佳地，-60～-30℃；更佳地，-40～-30℃。
[0015]在另一优选例中，步骤(2)所述正丁基锂与式II摩尔比为(0.8～1.2):1；更佳地，为(1
±
0.1):1。
[0016]在另一优选例中，步骤(2)所述正丁基锂与式II摩尔比为(0.9～1.0):1。
[0017]在另一优选例中，步骤(2)中，所述第一惰性溶剂为醚类溶剂；较佳地，为C2-C6醚类溶剂；更佳地，为乙醚。
[0018]在另一优选例中，步骤(2)中，反应时间为10～180min；较佳地，10～60min；最佳地，45～50min。
[0019]在另一优选例中，步骤(2)包括步骤：
[0020](2.1)在第一惰性溶剂中，使步骤(1)制得的式II化合物在正丁基锂的存在下进行反应，从而得到含被正丁基锂取代的式II化合物的反应体系；
[0021](2.2)向步骤(2.1)的含被正丁基锂取代的式II化合物的反应体系通入CO2，使被正丁基锂取代的式II化合物发生反应，从而得到式III化合物。
[0022]在另一优选例中，步骤(2.2)中，通入CO2的流速为3～8L/h，以每100ml第一惰性溶剂计。
[0023]在另一优选例中，步骤(2.1)的反应时间为5～60min；较佳地，20～40min。
[0024]在另一优选例中，步骤(2.2)的反应时间为5～50min；较佳地，10～30min；更佳地，15～20min。
[0025]在另一优选例中，步骤(2)还包括第二后处理步骤，所述第二后处理步骤用于分离和/或纯化式III化合物。
[0026]在另一优选例中，所述第二后处理步骤包括：分液、去除溶剂(较佳地，通过减压蒸馏去除溶剂)和/或干燥(较佳地，鼓风干燥)。
[0027]在另一优选例中，所述第二后处理步骤不包括手性拆分和/或色谱分离。
[0028]在另一优选例中，步骤(1)中，所述的生物酶为perakine还原酶和辅酶NADPH的组合。
[0029]在另一优选例中，步骤(1)中，所述perakine还原酶的浓度为0.38-1.0mg/ml(较佳地，0.62-0.85mg/ml；更佳地，0.69-0.77mg/ml)，以所述生物酶催化体系的总体积计。
[0030]在另一优选例中，步骤(1)中，在所述生物酶催化还原体系中，所述perakine还原酶的终浓度为0.38-1.0mg/ml(较佳地，0.62-0.85mg/ml；更佳地，0.69-0.77mg/ml)。
[0031]在另一优选例中，步骤(1)中，辅酶NADPH的浓度为0.002～0.15mmol/L(较佳地，0.005～0.05mmol/L；更佳地，0.01～0.03mmol/L；最佳地，0.01～0.02mmol/L)，以所述生物酶催化体系的总体积计。
[0032]在另一优选例中，步骤(1)中，在所述生物酶催化还原体系中，辅酶NADPH的终浓度为0.002～0.15mmol/L(较佳地，0.005～0.05mmol/L；更佳地，0.01～0.03mmol/L；最佳地，0.01～0.02mmol/L)。
[0033]在另一优选例中，步骤(1)中，在所述生物酶催化体系中，葡萄糖脱氢酶与
perakine还原酶的质量比为(0.5～2):1；较佳地，(1
±
0.2):1；更佳地，(1
±
0.1):1。
[0034]在另一优选例中，步骤(1)中，所述生物酶催化体系的pH为7
±
1(较佳地，7
±
0.5；更佳地，7
±
0.1)。
[0035]在另一优选例中，步骤(1)中，式I化合物的浓度为0.1～2mM(mmol/L)(较佳地0.3～1.0；更佳地为0.5～0.7mM)，以生物酶催化体系的总体积计。
[0036]在另一优选例中，步骤(1)中，在所述生物酶催化还原体系中，式I化合物终浓度为0.1～2mM(较佳地0.3～1.0；更佳地为0.5～0.7mM)。在另一优选例中，步骤(1)中，所述的生物酶催化体系还包括葡萄糖和葡萄糖脱氢酶。
[0037]在另一优选例中，步骤(1)中，葡萄糖的浓度为0.1～10mM(即0.0001～0.01mmol/mL)(较佳地，0.5～2mM(即0.0005～0.002mmol/mL)；更佳地，1
±
0.1mM(0.001
±
0.0001mmol/mL))，以所述生物酶催化体系的总体积计。
[0038]在另一优选例中，步骤(1)中，葡萄糖脱氢酶的浓度为0.38-1.0mg/ml(较佳地，0.62-0.85mg/ml；更佳地，0.69-0.77mg/ml)，以所述生物酶催化体系的总体积计。
[0039]在另一优选例中，步骤(1)中，在所述生物酶催化还原体系中，葡萄糖脱氢酶的终浓度为0.38-1.0mg/ml(较佳地，为0.62-0.本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种式IV化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括步骤：(1)在含生物酶的生物酶催化还原体系中，使式I化合物进行还原反应，从而形成式II化合物；(2)在第一惰性溶剂中，在正丁基锂和二氧化碳的存在下，使步骤(1)制得的式II化合物发生反应，从而得到式III化合物；和(3)在第二惰性溶剂中，使步骤(2)得到的式III化合发生酯化反应，从而得到式IV化合物。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)具有下述一个或多个特征：(i)步骤(2)的反应温度为：-80～-30℃；较佳地，-60～-30℃；更佳地，-40～-30℃；和/或(ii)步骤(2)所述正丁基锂与式II摩尔比为(0.8～1.2):1；更佳地，为(1
±
0.1):1。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的生物酶为perakine还原酶和辅酶NADPH的组合。4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述perakine还原酶的浓度为0.38-1.0mg/ml(较佳地，0.62-0.85mg/ml；更佳地，0.69-0.77mg/ml)，和/或辅酶NADPH的浓度为0.002～0.15mmol/L(较佳地，0.005～0.05mmol/L；更佳地，0.01～0.03mmol/L；最佳地，0.01～0.02mmol/L)，以所述生物酶催化体系的总体积计。5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在所述生物酶催化体系中，葡萄糖脱氢酶与perakine还原酶的质量比为(0.5～2):1；较佳地，(1
±
0.2):1；更佳地，(1
±
0.1):1。6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)具有下述一个或多个特征：(i)步骤(1)中，所述生物酶催化体系的pH为7
±
1(较佳地，7
±
0.5；更佳地，7
±
【专利技术属性】
技术研发人员：李勇刚，王卓，丁正杰，
申请(专利权)人：上海天慈国际药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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