用于治疗再生障碍性贫血的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种药物组合物，其是以罗米司亭作为有效成分的再生障碍性贫血的治疗用药物组合物，其特征在于，每周一次皮下给药，从给药开始起4周内以罗米司亭计按10μg/kg/周进行给药，第5周以后以罗米司亭计按多于10μg/kg/周且最大20μg/kg/周进行给药。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗再生障碍性贫血的药物组合物
[相关申请]本说明书包含作为本申请的优先权基础的日本特愿2018-202097号(2018年10月26日提交)的说明书中记载的内容。[
]本专利技术涉及以罗米司亭作为有效成分的用于治疗再生障碍性贫血的药物组合物。
技术介绍
再生障碍性贫血(AplasticAnemia，AA)是以外周血中的所有血细胞的减少(全血细胞减少)和骨髓的细胞密度的降低(低形成)为特征的疾病。作为AA的自觉症状，可以观察到劳作时的气短、心悸、眩晕等贫血症状、感染引起的发热以及皮下出血斑、牙龈出血、鼻出血等出血倾向。作为他觉所见，可以观察到面色苍白、贫血样眼睑结膜、皮下出血、牙龈出血等。AA有时会由于向骨髓增生异常综合征(MDS)或急性髓系白血病(AML)的转变、出血倾向或感染症而导致死亡。在日本于1972年被厚生劳动省指定为指定难病。AA的治疗有血小板或红细胞的输血、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)等造血因子的给药等支持疗法；以及作为以造血功能恢复为目标的治疗的免疫抑制疗法、蛋白同化类固醇疗法、造血干细胞移植。AA的预后和治疗方针根据重症度有很大不同，因此按照重症度给出治疗方针。在日本的治疗方针中，对于1～2a期(轻症～不需要输血的中等症)的AA患者(排除血小板数100000/μL以上、仅观察到贫血和中性粒细胞数减少的患者)，推荐用环孢素(CyclosporinA；CsA)开始治疗，并考察其效果。由于利用环孢素的治疗反应最迟在8周以内显现，因此，在治疗后8周以内未观察到血小板数或网织红细胞数的上升的情况下，根据血细胞减少的加剧的有无、输血的必要性、自觉症状的有无等选择抗人胸腺细胞免疫球蛋白(ATG)、艾曲波帕(Eltrombopag：EPAG)的联用等适合各情况的治疗方法。对于2b～5期(需要输血的中等症～最重症)的AA患者，在小于40岁的有HLA相合同胞供体的患者的情况下，造血干细胞移植被认为是主要的治疗方法。对于不适合移植的患者和40岁以上的患者，主要通过ATG、CsA等的免疫抑制疗法进行治疗，根据需要考虑EPAG的联用。但是，造血干细胞移植的情况下，在10～20％的患者中发现移植相关死亡，免疫抑制疗法的情况下，尽管治疗已经奏效，但约5％～约10％的长期存活患者向骨髓增生异常综合征(MDS)或急性髓系白血病(AML)转变。免疫抑制疗法的奏效率为约33％～约57％，对于免疫抑制疗法无反应或不适用的患者，通过以输血或造血因子的给药为中心的支持疗法来谋求寿命的延续。在贫血、血小板减少的程度强的情况下，在确认到与之相伴的中等症以上的临床症状时实施输血，但为了避免未知的感染症、由抗HLA抗体的产生引起的血小板输血无反应的出现、造血干细胞移植时的排斥的风险，输血需要限制在最低限度。对于重症感染症的风险高的中性粒细胞数500/μL以下的患者，给药G-CSF，但其效果是暂时的。对于免疫抑制疗法无反应的重症AA患者，可以期待通过联用EPAG来提高治疗效果，但根据ATG未治疗的日本人AA患者中的EPAG的临床试验数据，存在即使使用EPAG也未奏效的患者。另外，在实际临床中，还可以设想到具有肝损伤的患者、由于是经口给药制剂而难以维持服药依从性的高龄患者等担心EPAG的给药的患者。这样，存在即使通过利用EPAG以造血功能的恢复为目标的药物疗法也无法期待效果的患者，需要安全且有效性更高的治疗方法。罗米司亭是与内源性血小板生成素(TPO)受体c-Mpl结合而使血小板产生亢进的血小板造血刺激因子制剂(专利文献1)。罗米司亭于2008年7月在澳洲被批准为“成人慢性免疫性(特发性)血小板减少性紫癜患者(ITP)的血小板减少症”的治疗药，之后在60个以上的国家被批准，以Romiplate(注册商标)等销售名称进行制造销售。c-Mpl不仅在巨核细胞系祖细胞中表达，在骨髓中的未分化程度更高的造血干细胞/祖细胞中也表达，启示了TPO通过使c-Mpl活化而促进多系统的血细胞产生。因此，罗米司亭对AA的效果受到期待，以成人AA患者为对象开始了临床开发。自2014年起开始了以免疫抑制疗法无反应的AA患者为对象的罗米司亭的II期临床(Ph2)试验(非专利文献1)，在2016年开始了II/III期临床(Ph2/3)试验(非专利文献2)。在这些临床试验中，每周一次皮下给药罗米司亭，以血小板、红细胞、中性粒细胞反应、从血小板输血的脱离等为指标来验证药效，表明初次给药量为10μg/kg时药效最强。现有技术文献专利文献专利文献1：WO2000/024770非专利文献非专利文献1：Leeetal.,“EfficacyandSafetyofRomiplostiminPatientswithAplasticAnemiaRefractorytoImmunosuppressiveTherapy:1-YearInterimAnalysisofPhase2ClinicalTrial”Blood(2016)128:3910非专利文献2：Leeetal.,“HematologicResponsetoRomiplostimTreatmentIsAssociatedwithStimulationofPrimitiveStem/ProgenitorCellsandStromalCellsinPatientswithAplasticAnemiaRefractorytoImmunosuppressiveTherapy:A2-YearInterimExploratoryAnalysisofaPhase2ClinicalTrial”Blood(2017)130:1167
技术实现思路
专利技术所要解决的问题本专利技术的课题提供使用罗米司亭的再生障碍性贫血的有效的治疗方法。用于解决问题的方法本专利技术人进行了深入研究，结果发现，通过以特定的用法和用量给药罗米司亭，在再生障碍性贫血的治疗中，能够得到高有效性和安全性，从而完成了本专利技术。即，本专利技术涉及下述(1)～(8)。(1)一种药物组合物，其是以罗米司亭作为有效成分的用于治疗再生障碍性贫血的药物组合物，其特征在于，每周一次皮下给药，从给药开始起4周内以罗米司亭计按10μg/kg/周进行给药，第5周以后以罗米司亭计按多于10μg/kg/周且最大20μg/kg/周进行给药。(2)如(1)所述的药物组合物，其特征在于，给药量变更后持续相同的给药量4周以上。(3)如(1)所述的药物组合物，其特征在于，从5周至8周以罗米司亭计按15μg/kg/周进行给药，9周以后以罗米司亭计按最大20μg/kg/周进行给药，给药量变更后持续相同的给药量4周以上。(4)如(1)所述的药物组合物，其特征在于，从5周至8周以罗米司亭计按15μg/kg/周进行给药，从9周至12周以罗米司亭计按20μg/kg/周进行给药，13周以后以罗米司亭计按5～20μg/kg/周进行给药，给药量变更后持续相同的给药量4周以上。(5本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其是以罗米司亭作为有效成分的用于治疗再生障碍性贫血的药物组合物，其特征在于，每周一次皮下给药，从给药开始起4周内以罗米司亭计按10μg/kg/周进行给药，第5周以后以罗米司亭计按多于10μg/kg/周且最大20μg/kg/周进行给药。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181026 JP 2018-2020971.一种药物组合物，其是以罗米司亭作为有效成分的用于治疗再生障碍性贫血的药物组合物，其特征在于，每周一次皮下给药，从给药开始起4周内以罗米司亭计按10μg/kg/周进行给药，第5周以后以罗米司亭计按多于10μg/kg/周且最大20μg/kg/周进行给药。


2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，给药量变更后持续相同的给药量4周以上。


3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，从5周至8周以罗米司亭计按15μg/kg/周进行给药，9周以后以罗米司亭计按最大20μg/kg/周进行给药，给药量变更后持续相同的给药量4周以上。


4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，从5周至8周以罗米司亭计按15μg/kg/周进行给药，从9周至...

【专利技术属性】
技术研发人员：辻幸惠，儿玉都，
申请(专利权)人：协和麒麟株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP